Pediatrická klinika a Ústav lékařské mikrobiologie
Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta a
Fakultní nemocnice v Motole

Home
Projekty
MODY
Obecně o MODY

Obecně o MODY

MODY – Úvod a definice

Štěpánka Průhová

Mírná forma diabetu u mladých lidí byla známa již v předinzulinové  éře. Vědělo se, že pokud má mladý pacient s diabetem příbuzné s podobným problémem, bude jeho onemocnění  probíhat pomaleji a mírněji a nepovede k rychlé smrti. Tattersal popsal v roce 1974 tři rodiny s výskytem mírného diabetu v mladém věku u několika rodinných příslušníků a ve stejném roce byl definován nový pojem MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) jako trvalá hyperglykémie diagnostikovaná před 25. rokem věku, která může být léčena bez inzulinu déle než dva roky (38). Tato definice platí s malými úpravami dodnes. Dnes pojem MODY obvykle vymezujeme jako diabetes mellitus s časným začátkem a autosomálně dominantním typem dědičnosti, který patří dle klasifikace diabetu do samostatné kategorie: diabetes mellitus vyvolaný genetickým defektem beta buněk pankreatu.

Za časný začátek v této souvislosti považujeme manifestaci diabetu nebo nález hyperglykémie alespoň u jednoho člena rodiny před 35. rokem života. Ostatní členové téže rodiny mohou být diagnostikováni až v pozdějším věku. MODY obecně představuje formu diabetu, který není životně závislý na inzulinu, může být léčen bez inzulinu déle než pět let od stanovení diagnózy nebo je při inzulinové léčbě zachována významná sekrece C-peptidu jako ukazatele endogenní inzulinové sekrece. Inzulinová léčba však může být potřebná k zajištění dostatečné metabolické kontroly pacienta (13).

Autosomálně  dominantní dědičnost je pravděpodobná, pokud je alespoň ve dvou, lépe však ve třech generacích nalezena podobná porucha metabolismu glukózy. Podle současných názorů se tedy doporučuje provést genetické vyšetření u diabetických pacientů splňujících následující kritéria.

K vyšetření MODY genů  jsou indikováni pacienti:

  • u niž byly zjištěny negativní anti-GAD, ICA, IAA, případně ZnT8 protilátky
  • a u dospělých pacientů splňující některá z následujících kritérií:
  1. pozitivní rodinná anamnéza diabetes mellitus (porucha glukózové tolerance, gestační diabetes, mírná hyperglykémie nalačno) s výskytem nemoci do 35 let věku v každé generaci (autosomálně dominantní typ dědičnosti)
  2. pacient bez známek metabolického syndromu
  3. pacient, u něhož došlo k manifestaci diabetu (hyperglykémie) bez známek diabetické ketoacidózy,
  4. pacient sledován pro trvalou stacionární mírnou hyperglykémii,
  5. pacient dlouhodobě dobře kompenzován na malých dávkách inzulinu, PAD nebo na dietě,

Klinické typy MODY

Nejintenzivnější výzkum diabetu MODY začal s rozvojem metod molekulární genetiky. Dosud bylo objeveno a identifikováno více než 10 genů zodpovědných za poruchu funkce b-buněk pankreatických ostrůvků, která vyvolává MODY diabetes. Jednotlivé podtypy mají svoji specifickou klinickou a patofyziologickou charakteristiku a liší se svými projevy i celkovou prognózou onemocnění.(13) Určení podtypu MODY v konkrétní rodině přináší významnou klinickou informaci, potřebnou pro rozhodování o optimálním léčebném přístupu.

Přes svoji odlišnost mají  jednotlivé podtypy MODY mnoho společného, a proto je lze klinicky rozdělit do dvou skupin:

  1. Diabetes transkripčních faktorů – je především reprezentován HNF1A-MODY (dříve MODY3), ale zahrnuje i další typy MODY: HNF4A-MODY (dříve MODY1) a HNF1B-MODY (syndrom renálních cysta a diabetu, RCAD, dříve MODY5). Pacienti s diabetem transkripčních faktorů mají při narození normální glukózovou toleranci, ale postupně dochází k rychlé progresi ve zhoršování funkce beta buněk pankreatu. To vede ke vzniku diabetes mellitus a nutnosti léčby často se zapojením inzulinu nebo PAD. Riziko diabetických komplikací je velké.
  2. Glukokinázový diabetes (GCK-MODY, dříve MODY 2) je naproti tomu typický mírnou hyperglykémií s minimální progresí během života. Mechanismem vzniku hyperglykémie je porušení senzoru beta buněk pro glukózu, které pak zahajují sekreci inzulinu při vyšší glykémii, než je obvyklých cca 5 mmol/l. Tento defekt je přítomen již intrauterinně a zvýšená glykémie nalačno je zachytitelná v kterémkoli věku. Dieta má minimální efekt na snížení glykémie, pacienti většinou nevyžadují jinou léčbu a zřídka dojde ke vzniku diabetických komplikací.

Použitá literatura:

  1. BEARDS, F., FRAYLING, T., BULMAN, M., et al. Mutations in hepatocyte nuclear factor 1b are not a common cause of maturity-onset diabetes of the young in the U.K. Diabetes, 1998, 47, p. 1152–1154.
  2. BOILEAU, P., WOLFRUM, CH., SHIH, D., et al. Decreased glibenclamide uptake in hepatocytes of hepatocyte nuclear factor-1a deficient mice. Diabetes, 2002, 51, p. S343–S348.
  3. BINGHAM, C., ELLARD, S., ALLEN, L., et al. Abnormal nephron development associated with a frameshift mutation in the transcription factor hepatocyte nuclear factor-1b. Kidney Int, 2000, 57, p. 898–907.
  4. BINGHAM, C., ELLARD, S., COLE, T., et al. Solitary functioning kidney and diverse genital tract malformations associated with hepatocyte nuclear factor-1b  mutations. Kidney Int, 2002, 61, p. 1243–1251.
  5. CLOCQUET, AR., EGAN, JM., STOFFERS, DA. Impaired insulin secretion and increased insulin sensitivity in familial maturity-onset diabetes of the young 4 (insulin promoter factor 1 gene). Diabetes, 2000, 49, 1856–1864.
  6. ELLARD, S., BEARDS, F., ALLEN, LI., et al. A high prevalence of glucokinase mutations in gestational diabetic subjects selected by clinical criteria. Diabetologia, 2000, 43, p. 250–253.
  7. FAJANS, SS., BELL, GI., POLONSKY, KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of Maturity-Onset Diabetes of the Young. N Engl J Med, 2001, 345, p. 971–980.
  8. FRAYLING, T., EVANS, J., BULMAN, M., et al. Beta-cell genes and diabetes. Diabetes, 2001, 50, p. S94–S100.
  9. GLOYN, AL. Glucokinase (GCK) mutations in hyper- and hypoglycemia: maturity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemia in infancy. Human Mutat, 2003, 22, p. 353–362.
  10. HARA, M., LINDNER, T., PAZ, V., et al. Mutations in the coding region of the insulin promotor factor 1 gene are not a common cause of maturity-onset diabetes of the young in Japanese subjects. Diabetes, 1998, 47, p. 845–846.
  11. HANI, HE., SUAUD, L., BOUTIN, P., et al. A missense mutation in hepatocyte nuclear factor-4a , resulting in reduced transactivation activity, in human late-onset non-insulin- dependent diabetes mellitus. J Clin Invest, 1998, 101, p. 521–526.
  12. HANSEN, SK., PARRIZAS, M., JENSEN, ML., et al. Genetic evidence that HNF-1 alpha dependent transcriptional control of HNF-4 alpha is essential for human pancreatic b-cell function. J Clin Invest, 2002, 110, p. 827–833.
  13. HATTERSLEY, AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet Med, 1998, 15, p. 15–24.
  14. HATTERSLEY, AT., BEARDS, F., BALLANTYNE, E., et al. Mutations in the glucokinase gene of the fetus result in reduced birth weight. Nat Genet, 1998, 19, p. 268–270.
  15. ISOMAA, B., HENRICSSON, M., LEHTO, M., et al. Chronic diabetic complications in patients with MODY 3 diabetes. Diabetologia, 1998, 41, p. 467–473.
  16. LEHTO, M., BITZEN, PO., ISOMAA, B., et al. Mutation in the HNF-4alpha gene affects insulin secretion and triglyceride metabolism. Diabetes, 1999, 48, p. 423–425.
  17. LEHTO, M., TUOMI, T., MAHTANI, M., et al. Characterization of the MODY 3 phenotype. J Clin Invest, 1997, 99, p. 582–591.
  18. MALECKI, MT., JHALA, US., ANTONELLIS, A., et al. Mutations in NeuroD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus. Nature Genetics, 1999, 23, p. 323–328.
  19. NAYA, FJ., HUANG, HP., QIU, Y., et al. Diabetes, defective pancreatic morphogenesis, and abnormal enteroendocrine differentiation in BETA2/neuroD-deficient mice. Genes Dev, 1997, 11, p. 2323–2334.
  20. NISHIGORI, H., YAMADA, S., KOHAMA, T. et al. Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-1b gene associated with diabetes and renal dysfunction. Diabetes, 1998, 47, p. 1354–1355.
  21. NJOLSTAD, PR., SOVIK, O., CUESTA-MUNOZ, A., et al. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med, 2001, 344, p. 1588–1592.
  22. PEARSON, E., BADMAN, M., LOCKWOOD, C., et al. Contrasting diabetes phenotypes associated with hepatocyte nuclear factor-1a and –1b mutations. Diabetes Care, 2004, 27, p. 1102–1107.
  23. PEARSON, E., PRUHOVA, S., TACK, C., et al. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4 alfa mutations in a large European collection. Diabetologia, 2005, 48, p. 878–885.
  24. PEARSON, E., STARKEY, B., POWELL, R., et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet, 2003, 362, p. 1275–1281.
  25. PEARSON, E., VELHO, G., CLARK, P., et al. Beta-cell genes and diabetes: quantitative and qualitative differences in the pathophysiology of hepatic nuclear factor-1a and glucokinase mutations. Diabetes, 2001, 50, p. S101–S107.
  26. PONTOGLIO, M., SREENAN, S., ROE, M., et al. Defective insulin secretion in hepatocyte nuclear factor 1a-deficient mice. J Clin Invest, 1998, 101, p. 2215–2222.
  27. PRŮHOVÁ, Š., EK, J., LEBL, J., et al. Genetic epidemiology of MODY in the Czech republic: new mutations in the MODY genes HNF-4a, GCK and HNF-1a. Diabetologia, 2003, 46, p. 291–295.
  28. RAEDER, H., JOHANSSON, S., HOLM, PI., et al. Mutations in the CEL VNTR cause a syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction. Nat Genet, 2005, 20.
  29. SAGEN, J., BOSTAD, L., NJOLSTAD, P., et al. Enlarged nephrons and severe nondiabetic nephropathy in hepatocyte nuclear factor -1a (HNF-1a) mutation carriers. Kidney Int, 2003, 64, p. 793–800.
  30. SHIH, D., DANSKY, H., FLEISHER, M., et al. Genotype/phenotype relationships in HNF-4a/ MODY 1. Diabetes, 2002, 49, p. 832–837.
  31. SHIH, D., SCREENAN, S., MUNOZ, K., et al. Loss of HNF-1a function in mice leads to abnormal expression of genes involved in pancreatic islet development and metabolism. Diabetes, 2001, 50, p. 2472–2480.
  32. SO, WY., NG, MC., HORIKAWA, Y., et al. Genetic variants of hepatocyte nuclear factor- 1b  in Chinese young-onset diabetic patiens with nephropathy. J Diabetes Comp, 2003, 17, p. 369–373.
  33. SPYER, G., HATTERSLEY, AT., SYKES, JE., et al. Influence of maternal and fetal glucokinase mutations in gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol, 2001, 185, p. 240–241.
  34. STOFFERS, DA., ZINKIN, NT., STANOJEVIC, V., et al. Pancreatic agenesis attributable to a single nukleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat Genet, 1997, 15, p. 106–110.
  35. STRIDE, A., VAXILLAIRE, M., TUOMI, T., et al. The genetic abnormality in the b cell determines the response to an oral glucose load. Diabetologia, 2002, 45, p. 427–435.
  36. SUAUD, L., HEMIMOU, Y., FORMSTECHER, P., et al. Functional study of the E276Q mutant hepatocyte nuclear factor-4 a found in type 1 maturity-onset diabetes of the young. Diabetes, 1999, 48, p. 1162–1167.
  37. TAPPY, L., DUSSOIX, P., IYNEDJIAN, P., et al. Abnormal regulation of glucose output in maturity onset diabetes of the young caused by a specific mutation of the glucokinase gene. Diabetes, 1997, 46, p. 204–208.
  38. TATTERSALL, R. Maturity-onset diabetes of the young: a clinical history. Diabet Med, 1998, 15, p. 11–14.
  39. VELHO, G., BLANCHÉ, H., VAXILLAIRE, M., et al. Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY-2 families. Diabetologia, 1997, 40, p. 217–224.
  40. VELHO, G., HATTERSLEY, AT., FROGUEL, P. Maternal diabetes alters birth weight in glucokinase-deficient (MODY 2) kindreds but has no influence on adult weight, height, insulin secretion or insulin sensitivity. Diabetologia, 2000, 43, p. 1060–1063.
  41. WANG, H., HAGENFELDT-JOHANSSON, K., OTTEN, L., et al. Experimental models of transcription factor – associated maturity-onset diabetes of the young. Diabetes, 2002, 51, p. S333–S342.
  42. YAMADA, S., TOMURA, H., NISHIGORI, H., et al. Identification of mutations in the hepatocyte nuclear factor-1a gene in Japanese subjects with early-onset NIDDM and functional analysis of the mutant proteins. Diabetes, 1999, 48, p. 645–648.
  43. YAMAGATA, K., YANG, Q., YAMAMOTO, K., et al. Mutation P291fsinsC in the transcription factor hepatocyte nuclear factor-1 a is dominant negative. Diabetes, 1998, 47, p. 1231–1235.