Pediatrická klinika a Ústav lékařské mikrobiologie
Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta a
Fakultní nemocnice v Motole

Home
Projekty
MODY
Syndrom renálních cyst a diabetu (RCAD, dříve MODY5)

Syndrom renálních cyst a diabetu (RCAD, dříve MODY5)

Štěpánka Průhová

Syndrom renálních cyst a diabetu (RCAD, dříve MODY5) je způsoben patogenní změnou v genu pro hepatocytární nukleární faktor-1beta (HNF1B). HNF-1b je podobný ostatním jaderným faktorům a je součástí komplexu transkripční regulační sítě.(1) HNF-1b má 90% homologii vazebného místa na DNA s HNF-1a.

Klinický obraz

Reakce beta buněk na podání derivátů sulfonylurey je významně nižší ve srovnání s pacienty s HNF1A-MODY a připomíná reakci pozorovanou u pacientů s diabetem 2. typu. Pro kompenzaci hyperglykémie obvykle pacienti s RCAD potřebují léčbu inzulinem. Patogenní varianta v genu pro HNF1B je vždy spojena s postižením ledvin nebo urogenitálního systému. Častá je přítomnost hypomagnezémie.Především postižení ledvin charakteru dědičné polycystózy se manifestuje dříve než diabetes.

Pacienti s RCAD jsou proto spíše vedeni v registrech nefrologických ambulancí. Léze ledvin může mít různorodou podobu – familiární glomerulocystické onemocnění ledvin, oligomeganefron s redukovaným počtem glomerulů a hypertrofií v oblasti glomerulů i proximálních renálních tubulů nebo cystickou dysplazii ledvin.(29) Histologicky jsou nejčastěji patrny kortikálně uložené glomerulární cysty s dilatací v oblasti Bowmanova pouzdra.

Diabetes těchto pacientů velmi nápadně připomíná charakteristiky diabetu 2. typu, a liší se tak od pacientů s HNF1A-MODY a HNF4A-MODY. U pacientů s RCAD byla zjištěna mírná inzulinová rezistence s asociovanou dyslipidémií charakterizovanou sníženou koncentrací HDL cholesterolu a zvýšenou koncentrací tri glyceridů v séru (22).

U myši se HNF-1b exprimuje v časných fázích indukce vývoje ledvin. Lze jej prokázat v oblasti proximálního a distálního tubulu, Henleovy kličky i sběrného kanálku. Cystické změny jsou patrny již ve fetálním období, což potvrzuje zásadní úlohu HNF-1b ve vývoji ledvin.(3,20)

V roce 2002 byla publikována práce, ve které byly popsány rodiny s patogenními variantami genu HNF1B, které mají postižení pouze v oblasti urogenitálního traktu, bez přítomnosti diabetu u nositelů varianty. Pacienti měli např. solitární ledvinu v kombinaci s různým stupněm malformace dělohy a vagíny (např. uterus duplex).(4) Postižení ledvin je při RCAD jednoznačně nediabetického původu, a nejde tedy o projev diabetické nefropatie. Přítomnost špatně kompenzovaného diabetu u pacienta ale může přispět k rychlejšímu selhání primárně poškozených ledvin. Na druhou stranu je třeba mít na paměti, že variabilita renálních projevů je u RCAD velmi vysoká i v rámci jedné rodiny. Mezi příbuznými se stejnou variantou genu HNF1B se vyskytl pacient s rychle progredujícím selháním ledvin, novorozenec s těžce malformovanými polycystickými ledvinami i pacient s pouhou mírnou proteinurií. Zdá se, že existují další faktory, které v rodinách s RCAD ovlivňují tíži postižení urogenitálního traktu a manifestaci diabetu.

Typickými představiteli RCAD diabetu jsou tedy rodiny, ve kterých se často vyskytuje postižení ledvin, zejména cystické, a u postižených se následně během života manifestuje diabetes mellitus. U takovéto rodiny (pacienta) bychom měli na možnost RCAD pomýšlet a eventuálně zvážit vyšetření genu pro HNF1B. V obecné populaci diabetických pacientů s rychle progredující diabetickou nefropatií lze však očekávat záchyt patogenních variant genu HNF1B jen vzácně, což potvrdila (32).

Komplikace

Výskyt komplikací u pacientů s RCAD není jasně popsán.

Genetika

Gen pro HNF1B byl objeven v roce 1998. Je uložen na 17. chromosomu a jeho funkce je předmětem studia. Jeho transkripce probíhá v pankreatických ostrůvcích a v ledvinách. U experimentálních zvířat je gen exprimován v mezodermálních buňkách, které se diferencují v základ ledvin, i v dalších tkáních včetně jater, střeva a pankreatických ostrůvků.(20)

Použitá literatura:

  1. BEARDS, F., FRAYLING, T., BULMAN, M., et al. Mutations in hepatocyte nuclear factor 1b are not a common cause of maturity-onset diabetes of the young in the U.K. Diabetes, 1998, 47, p. 1152–1154.
  2. BOILEAU, P., WOLFRUM, CH., SHIH, D., et al. Decreased glibenclamide uptake in hepatocytes of hepatocyte nuclear factor-1a deficient mice. Diabetes, 2002, 51, p. S343–S348.
  3. BINGHAM, C., ELLARD, S., ALLEN, L., et al. Abnormal nephron development associated with a frameshift mutation in the transcription factor hepatocyte nuclear factor-1b. Kidney Int, 2000, 57, p. 898–907.
  4. BINGHAM, C., ELLARD, S., COLE, T., et al. Solitary functioning kidney and diverse genital tract malformations associated with hepatocyte nuclear factor-1b  mutations. Kidney Int, 2002, 61, p. 1243–1251.
  5. CLOCQUET, AR., EGAN, JM., STOFFERS, DA. Impaired insulin secretion and increased insulin sensitivity in familial maturity-onset diabetes of the young 4 (insulin promoter factor 1 gene). Diabetes, 2000, 49, 1856–1864.
  6. ELLARD, S., BEARDS, F., ALLEN, LI., et al. A high prevalence of glucokinase mutations in gestational diabetic subjects selected by clinical criteria. Diabetologia, 2000, 43, p. 250–253.
  7. FAJANS, SS., BELL, GI., POLONSKY, KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of Maturity-Onset Diabetes of the Young. N Engl J Med, 2001, 345, p. 971–980.
  8. FRAYLING, T., EVANS, J., BULMAN, M., et al. Beta-cell genes and diabetes. Diabetes, 2001, 50, p. S94–S100.
  9. GLOYN, AL. Glucokinase (GCK) mutations in hyper- and hypoglycemia: maturity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemia in infancy. Human Mutat, 2003, 22, p. 353–362.
  10. HARA, M., LINDNER, T., PAZ, V., et al. Mutations in the coding region of the insulin promotor factor 1 gene are not a common cause of maturity-onset diabetes of the young in Japanese subjects. Diabetes, 1998, 47, p. 845–846.
  11. HANI, HE., SUAUD, L., BOUTIN, P., et al. A missense mutation in hepatocyte nuclear factor-4a , resulting in reduced transactivation activity, in human late-onset non-insulin- dependent diabetes mellitus. J Clin Invest, 1998, 101, p. 521–526.
  12. HANSEN, SK., PARRIZAS, M., JENSEN, ML., et al. Genetic evidence that HNF-1 alpha dependent transcriptional control of HNF-4 alpha is essential for human pancreatic b-cell function. J Clin Invest, 2002, 110, p. 827–833.
  13. HATTERSLEY, AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet Med, 1998, 15, p. 15–24.
  14. HATTERSLEY, AT., BEARDS, F., BALLANTYNE, E., et al. Mutations in the glucokinase gene of the fetus result in reduced birth weight. Nat Genet, 1998, 19, p. 268–270.
  15. ISOMAA, B., HENRICSSON, M., LEHTO, M., et al. Chronic diabetic complications in patients with MODY 3 diabetes. Diabetologia, 1998, 41, p. 467–473.
  16. LEHTO, M., BITZEN, PO., ISOMAA, B., et al. Mutation in the HNF-4alpha gene affects insulin secretion and triglyceride metabolism. Diabetes, 1999, 48, p. 423–425.
  17. LEHTO, M., TUOMI, T., MAHTANI, M., et al. Characterization of the MODY 3 phenotype. J Clin Invest, 1997, 99, p. 582–591.
  18. MALECKI, MT., JHALA, US., ANTONELLIS, A., et al. Mutations in NeuroD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus. Nature Genetics, 1999, 23, p. 323–328.
  19. NAYA, FJ., HUANG, HP., QIU, Y., et al. Diabetes, defective pancreatic morphogenesis, and abnormal enteroendocrine differentiation in BETA2/neuroD-deficient mice. Genes Dev, 1997, 11, p. 2323–2334.
  20. NISHIGORI, H., YAMADA, S., KOHAMA, T. et al. Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-1b gene associated with diabetes and renal dysfunction. Diabetes, 1998, 47, p. 1354–1355.
  21. NJOLSTAD, PR., SOVIK, O., CUESTA-MUNOZ, A., et al. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med, 2001, 344, p. 1588–1592.
  22. PEARSON, E., BADMAN, M., LOCKWOOD, C., et al. Contrasting diabetes phenotypes associated with hepatocyte nuclear factor-1a and –1b mutations. Diabetes Care, 2004, 27, p. 1102–1107.
  23. PEARSON, E., PRUHOVA, S., TACK, C., et al. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4 alfa mutations in a large European collection. Diabetologia, 2005, 48, p. 878–885.
  24. PEARSON, E., STARKEY, B., POWELL, R., et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet, 2003, 362, p. 1275–1281.
  25. PEARSON, E., VELHO, G., CLARK, P., et al. Beta-cell genes and diabetes: quantitative and qualitative differences in the pathophysiology of hepatic nuclear factor-1a and glucokinase mutations. Diabetes, 2001, 50, p. S101–S107.
  26. PONTOGLIO, M., SREENAN, S., ROE, M., et al. Defective insulin secretion in hepatocyte nuclear factor 1a-deficient mice. J Clin Invest, 1998, 101, p. 2215–2222.
  27. PRŮHOVÁ, Š., EK, J., LEBL, J., et al. Genetic epidemiology of MODY in the Czech republic: new mutations in the MODY genes HNF-4a, GCK and HNF-1a. Diabetologia, 2003, 46, p. 291–295.
  28. RAEDER, H., JOHANSSON, S., HOLM, PI., et al. Mutations in the CEL VNTR cause a syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction. Nat Genet, 2005, 20.
  29. SAGEN, J., BOSTAD, L., NJOLSTAD, P., et al. Enlarged nephrons and severe nondiabetic nephropathy in hepatocyte nuclear factor -1a (HNF-1a) mutation carriers. Kidney Int, 2003, 64, p. 793–800.
  30. SHIH, D., DANSKY, H., FLEISHER, M., et al. Genotype/phenotype relationships in HNF-4a/ MODY 1. Diabetes, 2002, 49, p. 832–837.
  31. SHIH, D., SCREENAN, S., MUNOZ, K., et al. Loss of HNF-1a function in mice leads to abnormal expression of genes involved in pancreatic islet development and metabolism. Diabetes, 2001, 50, p. 2472–2480.
  32. SO, WY., NG, MC., HORIKAWA, Y., et al. Genetic variants of hepatocyte nuclear factor- 1b  in Chinese young-onset diabetic patiens with nephropathy. J Diabetes Comp, 2003, 17, p. 369–373.
  33. SPYER, G., HATTERSLEY, AT., SYKES, JE., et al. Influence of maternal and fetal glucokinase mutations in gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol, 2001, 185, p. 240–241.
  34. STOFFERS, DA., ZINKIN, NT., STANOJEVIC, V., et al. Pancreatic agenesis attributable to a single nukleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat Genet, 1997, 15, p. 106–110.
  35. STRIDE, A., VAXILLAIRE, M., TUOMI, T., et al. The genetic abnormality in the b cell determines the response to an oral glucose load. Diabetologia, 2002, 45, p. 427–435.
  36. SUAUD, L., HEMIMOU, Y., FORMSTECHER, P., et al. Functional study of the E276Q mutant hepatocyte nuclear factor-4 a found in type 1 maturity-onset diabetes of the young. Diabetes, 1999, 48, p. 1162–1167.
  37. TAPPY, L., DUSSOIX, P., IYNEDJIAN, P., et al. Abnormal regulation of glucose output in maturity onset diabetes of the young caused by a specific mutation of the glucokinase gene. Diabetes, 1997, 46, p. 204–208.
  38. TATTERSALL, R. Maturity-onset diabetes of the young: a clinical history. Diabet Med, 1998, 15, p. 11–14.
  39. VELHO, G., BLANCHÉ, H., VAXILLAIRE, M., et al. Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY-2 families. Diabetologia, 1997, 40, p. 217–224.
  40. VELHO, G., HATTERSLEY, AT., FROGUEL, P. Maternal diabetes alters birth weight in glucokinase-deficient (MODY 2) kindreds but has no influence on adult weight, height, insulin secretion or insulin sensitivity. Diabetologia, 2000, 43, p. 1060–1063.
  41. WANG, H., HAGENFELDT-JOHANSSON, K., OTTEN, L., et al. Experimental models of transcription factor – associated maturity-onset diabetes of the young. Diabetes, 2002, 51, p. S333–S342.
  42. YAMADA, S., TOMURA, H., NISHIGORI, H., et al. Identification of mutations in the hepatocyte nuclear factor-1a gene in Japanese subjects with early-onset NIDDM and functional analysis of the mutant proteins. Diabetes, 1999, 48, p. 645–648.
  43. YAMAGATA, K., YANG, Q., YAMAMOTO, K., et al. Mutation P291fsinsC in the transcription factor hepatocyte nuclear factor-1 a is dominant negative. Diabetes, 1998, 47, p. 1231–1235.