HNF1A-MODY (dříve MODY3)

---

Štěpánka Průhová

Příčinou HNF1A-MODY (dříve MODY3) je patogenní změna v genu pro hepatocytární nukleární faktor-1alfa (HNF1A). HNF-1a je protein o 631 aminokyselinách,(43) který působí jako transkripční faktor a řídí expresi některých genů v různých orgánech – především v játrech, pankreatu a ledvinách. Hraje důležitou roli v embryogenezi těchto orgánů. Má pozitivní autoregulaci a pozitivně jej reguluje i HNF-4a.(13, 12)

Klinický obraz

Projevy HNF1A-MODY jsou zcela odlišné od GCK-MODY. Před desátým rokem života mají děti s HNF1A-MODY většinou normální glykémii nalačno i normální glukózovou toleranci. Je však již zjistitelné snížení časné fáze inzulinové sekrece po stimulaci při ivGTT. Funkce beta buněk pankreatu postupně klesá a u pacientů se rozvine hyperglykémie s polyurií a polydipsií. Ani při vysoké hodnotě glykémie nemívají pacienti při manifestaci diabetu známky ketoacidózy. Osmotické symptomy při manifestaci poruchy jsou zvýrazněny specifickým vlivem poškozeného HNF-1a na snížení renálního prahu pro glukózu.( 13) V adolescenci a časné dospělosti lze zjistit nalačno mírnou hyperglykémii, při oGTT se však projeví již typická diabetická křivka.(35)

Po manifestaci poruchy se glukózová  tolerance dále progresivně zhoršuje. Nově diagnostikovaní pacienti s HNF1A-MODY nebývají obézní, jejich typický věk při manifestaci je kolem 20 let a iniciální glykémie obvykle vyšší než 12 mmol/l. Nemají známky inzulinové rezistence. Provokačním momentem pro manifestaci poruchy může být také těhotenství, kdy stoupají nároky organismu na inzulin. Ten nejsou beta buňky schopné pokrýt, a dojde tak k rozvoji gestačního diabetu. Řada nemocných je mylně diagnostikována jako pacienti s diabetem 1. typu, především pro mladý věk, osmotické symptomy a iniciální hyperglykémii. Pokud je zahájena inzulinová léčba, bývá nápadná dobrá kompenzace při nízkých dávkách inzulinu (< 0,5 IU/kg). K určení správné diagnózy může přispět negativita autoprotilátek a výskyt příbuzného s diabetem v rodině.(17) Až 10% pacientů diagnostikovaných s diabetem 1. typu s negativními autoprotilátkami má ve skutečnosti HNF1A-MODY.

Asi třetina osob s HNF1A-MODY je léčena dietou, třetina PAD a třetina inzulinem.(25) Zdá se, že jedinci s HNF1A-MODY velmi dobře reagují na podávání PAD ze skupiny derivátů sulfonylurey (např. glibenclamid, gliclazid). Ve studii Pearsona a spol.(24) byla porovnávána účinnost léčby gliclazidem a metforminem u pacientů s HNF1A-MODY a pacientů s diabetem 2. typu. Ukázalo se, že pacienti s HNF1A-MODY mají pětkrát lepší reakci na gliclazid než na metformin, a významně se tak odlišují od pacientů s diabetem 2. typu. Jasně se tak ukazuje, že pacienti s HNF1A-MODY mají porušeno uvolňování inzulinu z beta buněk, zatímco citlivost k inzulinu je velmi dobrá. Někdy se hovoří dokonce o jakési hypersenzitivitě k derivátům sulfonylurey. Na tomto jevu se podílí jednak prokázaná velmi dobrá reakce beta buněk na stimulaci receptoru pro sulfonylureu v rámci vazby léku na ATP-senzitivní kanál K+ (K_ATP), ale pravděpodobně také snížené vychytávání preparátu jaterními buňkami, které přispívá ke zvýšení koncentrace v krvi a prolongovanému účinku. Zdá se, že deriváty sulfonylurey mají schopnost obejít v beta buňce blok v mechanismu spouštění sekrece inzulinu způsobený špatným fungováním HNF-1a (obr. 3). Aktivace kanálu K_ATP vnější cestou (podáním derivátu sulfonylurey) umožní arteficiální depolarizaci membrány beta buňky vedoucí ve svém důsledku až ke spuštění sekrece inzulinu z inzulinových granul. Stejný mechanismus účinku je pozorován i u pacientů s HNF4A-MODY. V současné době je dokonce u některých pacientů nahrazována léčba inzulinem za moderní deriváty sulfonylurey s prokazatelně lepším úspěchem v léčbě (snížení koncentrace HbA1c).(25) Zároveň se zdůrazňuje nutnost zahajovat léčbu nižšími dávkami těchto PAD i vyšší riziko hypoglykémií při této léčbě u pacientů s HNF1A-MODY.(2)

Komplikace

Pacienti s HNF1A-MODY mají vysoké riziko mikrovaskulárních komplikací, zvláště retinopatie. Kvalitní kontrola glykémie má prvořadou důležitost.(15) Pacienti, kteří nedodržují léčebná doporučení, mají stejně jako pacienti HNF4A-MODY vývoj komplikací akcelerován.

Patofyziologie

Klíčovým problémem je progresivní  ztráta schopnosti beta buněk reagovat na stoupající glykémii zvýšenou sekrecí inzulinu. Předpokládá se, že je změněna exprese některých genů v beta buňkách, jejichž produkty se uplatňují v řadě metabolických pochodů od stimulace sekrece inzulinu až po vlastní uvolnění inzulinu z inzulinových granul. HNF-1a se exprimuje v játrech, ledvinách, střevě a v endokrinních i exokrinních buňkách pankreatu v embryonálním období i postnatálně. Pro vznik diabetu je nejdůležitější správné fungování tohoto transkripčního faktoru právě v pankreatu. Zde je HNF-1a součástí tzv. transkripční regulační sítě, jejíž správná funkce je zásadní pro normální funkci beta buněk. Význam HNF-1a byl nejlépe dokumentován v experimentálních studiích na myších homozygotních pro změnu v genu HNF1A. Tyto myši mají primární defekt v procesu inzulinové sekrece, jejich beta buňky mají mírně sníženou intracelulární hladinu kalciových iontů, nižší obsah inzulinu, sníženou tendenci k degranulaci a nižší tvorbu ATP. Chybí také schopnost adaptivní odpovědi beta buněk (hyperplazie a hypertrofie) na iniciální hyperglykémii. V důsledku těchto změn mají tyto myši diabetes mellitus, hypercholesterolémii a renální Fanconiho syndrom s defektní reabsorpcí glukózy, fosforu a některých aminokyselin v proximálním tubulu ledvin. Změny v tubulárních funkcích způsobuje snížená transkripce genu pro specifický Na-dependentní kotransporter v buňkách proximálních tubulů ledvin.(26) Postižené myši mají navíc menší tělesné rozměry než myši zdravé. Jejich pankreas je sice malý, avšak v porovnání k celkové velikosti těla je jeho zmenšení proporcionální.

Nefunkční  HNF-1a ovlivňuje molekulární děje na několika úrovních: 1) je snížen přívod glukózy do beta buňky, snížena úroveň glykolýzy, tvorba ATP a NADH v beta buňce; 2) bylo prokázáno, že se významně snižuje exprese genu pro jaterní pyruvátkinázu, GCK, GLUT2 a transporter pro neutrální a bazické aminokyseliny (Nbat); 3) v celkovém důsledku je snížena sekrece inzulinu a intracelulárního kalcia v odpovědi na glukózu; 4) nejdůležitější je však ovlivnění (snížení) exprese dalších transkripčních faktorů specificky v beta buňkách. Klesá tvorba HNF-4a, PDX-1 a NeuroD1.(41) Tím se narušuje celá transkripční síť, což má dopad na většinu dějů v b-buňce, včetně syntézy inzulinu. Tento efekt je tkáňově specifický, protože v játrech, dalším hlavním místě působení HNF-1a, k tak rozsáhlým změnám nedochází.(31)

U člověkase v řadě směrů projevuje defekt HNF-1a analogicky jako u myši. V oddílu o HNF4A-MODY jsme se již zmínili o klíčové roli regulačního okruhu HNF-1a – HNF-4a  u člověka. Průběh diabetu HNF1A-MODY u člověka jednoznačně ukazuje na primární defekt inzulinové sekrece v b-buňce bez poruchy jaterních funkcí. Je také patrná dobrá reakce na podání derivátů sulfonylurey, které stimulují ATP-senzitivní kanál K+ (KATP), a tím umožňují obejít poruchu vstupu a počátečního zpracování glukózy a nedostatek tvorby ATP v beta buňce.Konečně u pacientů s HNF1A-MODY nacházíme v důsledku snížení renálního prahu pro glukózu glykosurii a vedle toho i selektivní aminoacidurii.

Genetika

Gen pro HNF1A popsal v roce 1996 Graeme Bell.(13) Je lokalizován na dlouhém raménku 12. chromosomu. Gen se skládá ze čtyř domén: z promotorové oblasti, která zahrnuje vazebné místo pro HNF-4a, z dimerizační (aminokyselina 1-32), DNA-vazebné (AK 150-280) a transaktivační domény (AK 281-631). Gen obsahuje jedno místo s častějším výskytem patogenní změny (tzv. hot spot) – p.Pro291fs. Varianty v této oblasti tvoří asi 10% všech patogenních variant popsaných v genu HNF1A. Poškozený protein má nižší aktivitu a sníženou schopnost vazby na DNA. Patogenní varianta v promotorovém úseku může vést k nadprodukci faktoru, který pozitivní zpětnou vazbou paradoxně tlumí expresi genu pro HNF-4a, jímž je regulován. To má za následek poruchu exprese ostatních genů. Změny v genu HNF1A mohou tedy postihnout normální funkci beta buněk prostřednictvím různých molekulárních mechanismů.( 42)

Patogenní změny genu HNF1A jsou vysoce penetrantní, 63 % nositelů se klinicky manifestuje do 25 let života, 78,6 % do 35 let a 95,5 % do 55 let.(8)

Prevalence

Pacienti s HNF1A-MODY představují zřejmě 1–2 % všech osob s diabetem. Mezi podtypy MODY mají jednoznačně největší zastoupení – v Německu 35%, ve Francii 50% a ve Velké Británii 73%.(42) V České republice byla zachycena 11% prevalence HNF1A-MODY mezi všemi pacienty s MODY diabetem.(27)

Použitá literatura:

1. BEARDS, F., FRAYLING, T., BULMAN, M., et al. Mutations in hepatocyte nuclear factor 1b are not a common cause of maturity-onset diabetes of the young in the U.K. Diabetes, 1998, 47, p. 1152–1154.
2. BOILEAU, P., WOLFRUM, CH., SHIH, D., et al. Decreased glibenclamide uptake in hepatocytes of hepatocyte nuclear factor-1a deficient mice. Diabetes, 2002, 51, p. S343–S348.
3. BINGHAM, C., ELLARD, S., ALLEN, L., et al. Abnormal nephron development associated with a frameshift mutation in the transcription factor hepatocyte nuclear factor-1b. Kidney Int, 2000, 57, p. 898–907.
4. BINGHAM, C., ELLARD, S., COLE, T., et al. Solitary functioning kidney and diverse genital tract malformations associated with hepatocyte nuclear factor-1b  mutations. Kidney Int, 2002, 61, p. 1243–1251.
5. CLOCQUET, AR., EGAN, JM., STOFFERS, DA. Impaired insulin secretion and increased insulin sensitivity in familial maturity-onset diabetes of the young 4 (insulin promoter factor 1 gene). Diabetes, 2000, 49, 1856–1864.
6. ELLARD, S., BEARDS, F., ALLEN, LI., et al. A high prevalence of glucokinase mutations in gestational diabetic subjects selected by clinical criteria. Diabetologia, 2000, 43, p. 250–253.
7. FAJANS, SS., BELL, GI., POLONSKY, KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of Maturity-Onset Diabetes of the Young. N Engl J Med, 2001, 345, p. 971–980.
8. FRAYLING, T., EVANS, J., BULMAN, M., et al. Beta-cell genes and diabetes. Diabetes, 2001, 50, p. S94–S100.
9. GLOYN, AL. Glucokinase (GCK) mutations in hyper- and hypoglycemia: maturity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemia in infancy. Human Mutat, 2003, 22, p. 353–362.
10. HARA, M., LINDNER, T., PAZ, V., et al. Mutations in the coding region of the insulin promotor factor 1 gene are not a common cause of maturity-onset diabetes of the young in Japanese subjects. Diabetes, 1998, 47, p. 845–846.
11. HANI, HE., SUAUD, L., BOUTIN, P., et al. A missense mutation in hepatocyte nuclear factor-4a , resulting in reduced transactivation activity, in human late-onset non-insulin- dependent diabetes mellitus. J Clin Invest, 1998, 101, p. 521–526.
12. HANSEN, SK., PARRIZAS, M., JENSEN, ML., et al. Genetic evidence that HNF-1 alpha dependent transcriptional control of HNF-4 alpha is essential for human pancreatic b-cell function. J Clin Invest, 2002, 110, p. 827–833.
13. HATTERSLEY, AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet Med, 1998, 15, p. 15–24.
14. HATTERSLEY, AT., BEARDS, F., BALLANTYNE, E., et al. Mutations in the glucokinase gene of the fetus result in reduced birth weight. Nat Genet, 1998, 19, p. 268–270.
15. ISOMAA, B., HENRICSSON, M., LEHTO, M., et al. Chronic diabetic complications in patients with MODY 3 diabetes. Diabetologia, 1998, 41, p. 467–473.
16. LEHTO, M., BITZEN, PO., ISOMAA, B., et al. Mutation in the HNF-4alpha gene affects insulin secretion and triglyceride metabolism. Diabetes, 1999, 48, p. 423–425.
17. LEHTO, M., TUOMI, T., MAHTANI, M., et al. Characterization of the MODY 3 phenotype. J Clin Invest, 1997, 99, p. 582–591.
18. MALECKI, MT., JHALA, US., ANTONELLIS, A., et al. Mutations in NeuroD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus. Nature Genetics, 1999, 23, p. 323–328.
19. NAYA, FJ., HUANG, HP., QIU, Y., et al. Diabetes, defective pancreatic morphogenesis, and abnormal enteroendocrine differentiation in BETA2/neuroD-deficient mice. Genes Dev, 1997, 11, p. 2323–2334.
20. NISHIGORI, H., YAMADA, S., KOHAMA, T. et al. Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-1b gene associated with diabetes and renal dysfunction. Diabetes, 1998, 47, p. 1354–1355.
21. NJOLSTAD, PR., SOVIK, O., CUESTA-MUNOZ, A., et al. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med, 2001, 344, p. 1588–1592.
22. PEARSON, E., BADMAN, M., LOCKWOOD, C., et al. Contrasting diabetes phenotypes associated with hepatocyte nuclear factor-1a and –1b mutations. Diabetes Care, 2004, 27, p. 1102–1107.
23. PEARSON, E., PRUHOVA, S., TACK, C., et al. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4 alfa mutations in a large European collection. Diabetologia, 2005, 48, p. 878–885.
24. PEARSON, E., STARKEY, B., POWELL, R., et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet, 2003, 362, p. 1275–1281.
25. PEARSON, E., VELHO, G., CLARK, P., et al. Beta-cell genes and diabetes: quantitative and qualitative differences in the pathophysiology of hepatic nuclear factor-1a and glucokinase mutations. Diabetes, 2001, 50, p. S101–S107.
26. PONTOGLIO, M., SREENAN, S., ROE, M., et al. Defective insulin secretion in hepatocyte nuclear factor 1a-deficient mice. J Clin Invest, 1998, 101, p. 2215–2222.
27. PRŮHOVÁ, Š., EK, J., LEBL, J., et al. Genetic epidemiology of MODY in the Czech republic: new mutations in the MODY genes HNF-4a, GCK and HNF-1a. Diabetologia, 2003, 46, p. 291–295.
28. RAEDER, H., JOHANSSON, S., HOLM, PI., et al. Mutations in the CEL VNTR cause a syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction. Nat Genet, 2005, 20.
29. SAGEN, J., BOSTAD, L., NJOLSTAD, P., et al. Enlarged nephrons and severe nondiabetic nephropathy in hepatocyte nuclear factor -1a (HNF-1a) mutation carriers. Kidney Int, 2003, 64, p. 793–800.
30. SHIH, D., DANSKY, H., FLEISHER, M., et al. Genotype/phenotype relationships in HNF-4a/ MODY 1. Diabetes, 2002, 49, p. 832–837.
31. SHIH, D., SCREENAN, S., MUNOZ, K., et al. Loss of HNF-1a function in mice leads to abnormal expression of genes involved in pancreatic islet development and metabolism. Diabetes, 2001, 50, p. 2472–2480.
32. SO, WY., NG, MC., HORIKAWA, Y., et al. Genetic variants of hepatocyte nuclear factor- 1b  in Chinese young-onset diabetic patiens with nephropathy. J Diabetes Comp, 2003, 17, p. 369–373.
33. SPYER, G., HATTERSLEY, AT., SYKES, JE., et al. Influence of maternal and fetal glucokinase mutations in gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol, 2001, 185, p. 240–241.
34. STOFFERS, DA., ZINKIN, NT., STANOJEVIC, V., et al. Pancreatic agenesis attributable to a single nukleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat Genet, 1997, 15, p. 106–110.
35. STRIDE, A., VAXILLAIRE, M., TUOMI, T., et al. The genetic abnormality in the b cell determines the response to an oral glucose load. Diabetologia, 2002, 45, p. 427–435.
36. SUAUD, L., HEMIMOU, Y., FORMSTECHER, P., et al. Functional study of the E276Q mutant hepatocyte nuclear factor-4 a found in type 1 maturity-onset diabetes of the young. Diabetes, 1999, 48, p. 1162–1167.
37. TAPPY, L., DUSSOIX, P., IYNEDJIAN, P., et al. Abnormal regulation of glucose output in maturity onset diabetes of the young caused by a specific mutation of the glucokinase gene. Diabetes, 1997, 46, p. 204–208.
38. TATTERSALL, R. Maturity-onset diabetes of the young: a clinical history. Diabet Med, 1998, 15, p. 11–14.
39. VELHO, G., BLANCHÉ, H., VAXILLAIRE, M., et al. Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY-2 families. Diabetologia, 1997, 40, p. 217–224.
40. VELHO, G., HATTERSLEY, AT., FROGUEL, P. Maternal diabetes alters birth weight in glucokinase-deficient (MODY 2) kindreds but has no influence on adult weight, height, insulin secretion or insulin sensitivity. Diabetologia, 2000, 43, p. 1060–1063.
41. WANG, H., HAGENFELDT-JOHANSSON, K., OTTEN, L., et al. Experimental models of transcription factor – associated maturity-onset diabetes of the young. Diabetes, 2002, 51, p. S333–S342.
42. YAMADA, S., TOMURA, H., NISHIGORI, H., et al. Identification of mutations in the hepatocyte nuclear factor-1a gene in Japanese subjects with early-onset NIDDM and functional analysis of the mutant proteins. Diabetes, 1999, 48, p. 645–648.
43. YAMAGATA, K., YANG, Q., YAMAMOTO, K., et al. Mutation P291fsinsC in the transcription factor hepatocyte nuclear factor-1 a is dominant negative. Diabetes, 1998, 47, p. 1231–1235.