Štěpánka Průhová
Příčinou MODY 3 je mutace genu pro hepatocytární nukleární faktor-1a (HNF-1a). HNF-1a je protein o 631 aminokyselinách,(43) který působí jako transkripční faktor a řídí expresi některých genů v různých orgánech – především v játrech, pankreatu a ledvinách. Hraje důležitou roli v embryogenezi těchto orgánů. Má pozitivní autoregulaci a pozitivně jej reguluje i HNF-4a.(13, 12)
Projevy MODY 3 jsou zcela odlišné od MODY 2. Před desátým rokem života mají postižené děti většinou normální glykémii nalačno i normální glukózovou toleranci. Je však již zjistitelné snížení časné fáze inzulinové sekrece po stimulaci při ivGTT. Funkce b-buněk postupně klesá a u pacientů se rozvine hyperglykémie s polyurií a polydipsií. Ani při vysoké hodnotě glykémie nemívají postižení žádné známky ketoacidózy. Osmotické symptomy při manifestaci poruchy jsou zvýrazněny specifickým vlivem mutovaného HNF-1a na snížení renálního prahu pro glukózu.( 13) V adolescenci a časné dospělosti lze zjistit nalačno mírnou hyperglykémii, při oGTT se však projeví již typická diabetická křivka.(35)
Po manifestaci poruchy se glukózová tolerance dále progresivně zhoršuje. Nově diagnostikovaní pacienti s MODY 3 nebývají obézní, jejich typický věk při manifestaci je kolem 20 let a iniciální glykémie obvykle vyšší než 12 mmol/l. Nemají známky inzulinové rezistence. Provokačním momentem pro manifestaci poruchy může být také těhotenství, kdy stoupají nároky organismu na inzulin. Ten nejsou b-buňky schopné pokrýt, a dojde tak k rozvoji gestačního diabetu. Řada nemocných je mylně diagnostikována jako diabetici 1. typu, především pro mladý věk, osmotické symptomy a iniciální hyperglykémii. Pokud je zahájena inzulinová léčba, bývá nápadná dobrá kompenzace při nízkých dávkách inzulinu (< 0,5 IU/kg). K určení správné diagnózy může přispět negativita autoprotilátek a výskyt příbuzného s diabetem v rodině.(17) Až 10 % diabetických pacientů diagnostikovaných jako diabetici 1. typu s negativními autoprotilátkami má ve skutečnosti MODY 3.
Asi třetina osob s MODY 3 je léčena dietou, třetina PAD a třetina inzulinem.(25) Zdá se, že jedinci s MODY 3 velmi dobře reagují na podávání PAD ze skupiny derivátů sulfonylurey (např. glibenclamid, gliclazid). Ve studii Pearsona a spol.(24) byla porovnávána účinnost léčby gliclazidem a metforminem u pacientů s MODY 3 a pacientů s diabetem 2. typu. Ukázalo se, že pacienti s MODY 3 mají pětkrát lepší reakci na gliclazid než na metformin, a významně se tak odlišují od pacientů s diabetem 2. typu. Jasně se tak ukazuje, že pacienti s MODY 3 mají porušeno uvolňování inzulinu z b-buněk, zatímco citlivost k inzulinu je velmi dobrá. Někdy se hovoří dokonce o jakési hypersenzitivitě k derivátům sulfonylurey. Na tomto jevu se podílí jednak prokázaná velmi dobrá reakce b-buněk na stimulaci receptoru pro sulfonylureu v rámci vazby léku na ATP-senzitivní kanál K+ (KATP), ale pravděpodobně také snížené vychytávání preparátu jaterními buňkami, které přispívá ke zvýšení koncentrace v krvi a prolongovanému účinku. Zdá se, že deriváty sulfonylurey mají schopnost obejít v b-buňce blok v mechanismu spouštění sekrece inzulinu způsobený vadným fungováním HNF-1a (obr. 3). Aktivace kanálu KATP vnější cestou (podáním derivátu sulfonylurey) umožní arteficiální depolarizaci membrány b-buňky vedoucí ve svém důsledku až ke spuštění sekrece inzulinu z inzulinových granul. Stejný mechanismus účinku je pozorován i u pacientů s MODY 1. V současné době je dokonce u některých pacientů nahrazována léčba inzulinem za moderní deriváty sulfonylurey s prokazatelně lepším úspěchem v léčbě (snížení koncentrace HbA1c).(25) Zároveň se zdůrazňuje nutnost zahajovat léčbu nižšími dávkami těchto PAD i vyšší riziko hypoglykémií při této léčbě u pacientů s MODY 3.(2)
Postižení mají vysoké riziko mikrovaskulárních komplikací, zvláště retinopatie. Kvalitní kontrola glykémie má prvořadou důležitost.(15) Pacienti, kteří nedodržují léčebná doporučení, mají stejně jako pacienti MODY 1 vývoj komplikací akcelerován.
Klíčovým problémem je progresivní ztráta schopnosti b-buněk reagovat na stoupající glykémii zvýšenou sekrecí inzulinu. Předpokládá se, že je změněna exprese některých genů v b-buňkách, jejichž produkty se uplatňují v řadě metabolických pochodů od stimulace sekrece inzulinu až po vlastní uvolnění inzulinu z inzulinových granul. HNF-1a se exprimuje v játrech, ledvinách, střevě a v endokrinních i exokrinních buňkách pankreatu v embryonálním období i postnatálně. Pro vznik diabetu je nejdůležitější správné fungování tohoto transkripčního faktoru právě v pankreatu. Zde je HNF-1a součástí tzv. transkripční regulační sítě (viz obr. 2), jejíž správná funkce je zásadní pro normální funkci b-buněk. Význam HNF-1a byl nejlépe dokumentován v experimentálních studiích na myších homozygotních pro mutaci v HNF-1a. Tyto myši mají primární defekt v procesu inzulinové sekrece, jejich b-buňky mají mírně sníženou intracelulární hladinu kalciových iontů, nižší obsah inzulinu, sníženou tendenci k degranulaci a nižší tvorbu ATP. Chybí také schopnost adaptivní odpovědi b-buněk (hyperplazie a hypertrofie) na iniciální hyperglykémii. V důsledku těchto změn mají tyto myši diabetes mellitus, hypercholesterolémii a renální Fanconiho syndrom s defektní reabsorpcí glukózy, fosforu a některých aminokyselin v proximálním tubulu ledvin. Změny v tubulárních funkcích způsobuje snížená transkripce genu pro specifický Na-dependentní kotransporter v buňkách proximálních tubulů ledvin.(26) Postižené myši mají navíc menší tělesné rozměry než myši zdravé. Jejich pankreas je sice malý, avšak v porovnání k celkové velikosti těla je jeho zmenšení proporcionální.
Nefunkční HNF-1a ovlivňuje molekulární děje na několika úrovních (viz obr. 3.): 1) je snížen přívod glukózy do b-buňky, snížena úroveň glykolýzy, tvorba ATP a NADH v b-buňce; 2) bylo prokázáno, že se významně snižuje exprese genu pro jaterní pyruvátkinázu, GCK, GLUT2 a transporter pro neutrální a bazické aminokyseliny (Nbat); 3) v celkovém důsledku je snížena sekrece inzulinu a intracelulárního kalcia v odpovědi na glukózu; 4) nejdůležitější je však ovlivnění (snížení) exprese dalších transkripčních faktorů specificky v b-buňkách. Klesá tvorba HNF-4a, IPF-1/PDX-1 a NeuroD1.(41) Tím se narušuje celá transkripční síť, což má dopad na většinu dějů v b-buňce, včetně syntézy inzulinu (viz obr. 2.). Tento efekt je tkáňově specifický, protože v játrech, dalším hlavním místě působení HNF-1a, k tak rozsáhlým změnám nedochází.(31)
U člověka se v řadě směrů projevuje defekt HNF-1a analogicky jako u myši. V oddílu o MODY 1 jsme se již zmínili o klíčové roli regulačního okruhu HNF-1a – HNF-4a u člověka. Průběh diabetu MODY 3 u člověka jednoznačně ukazuje na primární defekt inzulinové sekrece v b-buňce bez poruchy jaterních funkcí. Je také patrná dobrá reakce na podání derivátů sulfonylurey, které stimulují ATP-senzitivní kanál K+ (KATP), a tím umožňují obejít poruchu vstupu a počátečního zpracování glukózy a nedostatek tvorby ATP v b-buňce. Schematicky je porucha znázorněna na obrázku 3. Konečně u MODY 3 pacientů nacházíme v důsledku snížení renálního prahu pro glukózu glykosurii a vedle toho i selektivní aminoacidurii.
Gen pro HNF-1a popsal v roce 1996 G. I. Bell.(13) Je lokalizován na dlouhém raménku 12. chromosomu. Gen se skládá ze čtyř domén: z promotorové oblasti, která zahrnuje vazebné místo pro HNF-4a, z dimerizační (aminokyselina 1-32), DNA-vazebné (AK 150-280) a transaktivační domény (AK 281-631). Mutace mohou postihovat celý gen včetně promotorového úseku.(43) Gen obsahuje jedno místo s častějším výskytem mutace (tzv. hot spot) – P291fsinsC. Tato mutace tvoří asi 10 % všech mutací popsaných v genu, jichž je dosud asi 120. Mutovaný protein má nižší aktivitu a sníženou schopnost vazby na DNA. Mutace v promotorovém úseku může vést k nadprodukci faktoru, který pozitivní zpětnou vazbou paradoxně tlumí expresi genu pro HNF-4a, jímž je regulován. To má za následek poruchu exprese ostatních genů. Mutace v HNF-1a genu mohou tedy postihnout normální funkci b-buněk prostřednictvím různých molekulárních mechanismů.( 42)
Mutace v HNF-1a genu jsou vysoce penetrantní, 63 % nositelů mutace se klinicky manifestuje do 25 let života, 78,6 % do 35 let a 95,5 % do 55 let.(8)
Pacienti s mutací v HNF-1a genu představují zřejmě 1–2 % všech osob s diabetem. Mezi podtypy MODY mají jednoznačně největší zastoupení – v Německu 35 %, ve Francii 50 % a ve Velké Británii 73 %.(42) V České republice byla zachycena 11% prevalence MODY 3 mezi všemi pacienty s MODY diabetem.(27)
Použitá literatura: