Pediatrická klinika a Ústav lékařské mikrobiologie
Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta a
Fakultní nemocnice v Motole

Home
Projekty
MODY
HNF4A-MODY (dříve MODY1)

HNF4A-MODY (dříve MODY1)

Štěpánka Průhová

HNF4A-MODY (dříve MODY1) je způsoben patogenní variantou v genu pro hepatocytární nukleární faktor- 4 alfa (HNF-4a). HNF-4a patří do skupiny nukleárních receptorů společně s receptory pro steroidní a thyroidální hormony.(36) Je nezbytný pro regulaci exprese genů v játrech a pankreatu. patogenní varianta vede k tvorbě proteinu s omezenou schopností vazby na DNA.

Klinický obraz

Fenotyp pacientů s HNF4A-MODY je velmi podobný fenotypu pacientů s HNF1A-MODY. Pacienti s HNF4A-MODY se však vyskytují méně často. V průběhu dospívání a mladé dospělosti postupně selhává kontrola glykémie vyžadující následně léčbu dietou, PAD nebo inzulinem. U asymptomatických nositelů patogenní varianty je možné většinou již v dětství a dospívání prokázat snížení stimulované sekrece inzulinu (v průběhu ivGTT). K přechodu od normoglykémie k diabetu dochází většinou mezi 10. a 30. rokem života, nejčastěji kolem 25 let.(13,23) Manifestace může být iniciována přirozeně zvýšenou inzulinovou rezistencí v pubertě a v těhotenství, kdy beta buňky nestačí pokrýt narůstající nároky organismu na inzulin.(11)

Ve studii Pearsona a spol.(23) se ale ukázalo, že pacienti s HNF4A-MODY vykazují především snížení funkce beta buněk vedoucí ke snížení glukózou stimulované sekrece inzulinu. Jak dokládají hodnoty HOMA S, senzitivita tkání k inzulinu je normální, srovnatelná se zdravými kontrolami. Pokud je pacient s HNF4A-MODY léčen inzulinem, má stále detekovatelnou hladinu C-peptidu. U nositelů patoegnní varianty bylo též zjištěno mírné snížení koncentrace HDL cholesterolu, ApoA1 a ApoA2 oproti zdravým kontrolám. Ve studii Lehto a spol. z roku 1999(16) byla u příslušníků jedné rodiny s HNF4A-MODY zachycena také snížená koncentrace triglyceridů, novější studie s větším počtem pacientů však tento nález nepotvrdily.(23)

Léčebně se nejčastěji používají PAD charakteru derivátů sulfonylurey (glibenclamid, gliclazid a jiné modernější preparáty) nebo inzulin. Ukazuje se, že podobně jako pacienti s HNF1A-MODY, i pacienti s HNF4A-MODY velmi dobře odpovídají na léčbu PAD, vyžadují často velmi malé dávky (12,5% a méně z maximální doporučené dávky) a mohou být léčeni s dobrým terapeutickým efektem po mnoho let. Tyto pacienty se dokonce úspěšně daří převádět na léčbu PAD i poté, co byli léta léčeni inzulinem.(23) Zdá se, že PAD dokáží, podobně jako u pacientů s HNF1A-MODY, úspěšně obejít poruchu v procesu inzulinové sekrece.

Pro dobrou kompenzaci pacienta s HNF4A-MODY je však rozhodující především compliance s léčbou. I přes vynechání aplikace inzulinu nebo PAD a navzdory vysoké  glykémii se pacient s HNF4A-MODY nedostává do diabetické ketoacidózy, je však u něj významně akcelerován vznik diabetických mikroangiopatických komplikací.

Komplikace

Četnost mikro- i makrovaskulárních komplikací je vysoká – srovnatelná s četností těchto komplikací u diabetu 1. typu.(13) Riziko vzniku komplikací je však zásadním způsobem akcelerováno při non-compliance pacientů s léčbou, kdy může dojít k významnému zkrácení života nemocného. Dobře spolupracující pacient může být naopak v překvapivě dobrém stavu po mnoho let.

Patofyziologie

Hepatocytární nukleární  faktor-4a je jaderný receptor se schopností regulovat tkáňově specifickou expresi genů v játrech, pankreatu, ledvinách a střevě. Je zřejmě hlavním regulátorem kontroly integrace jednotlivých nitrobuněčných signálů v buňkách jater a endokrinního pankreatu. HNF-4a se váže jako homodimer na DNA sekvence promotorů a enhancerů cílových genů, které kódují sérové proteiny – enzymy zúčastněné v metabolismu lipidů, aminokyselin a glukózy. Moduluje také tkáňově specifickou expresi transkripčního faktoru HNF-1a. V játrech zasahuje do syntézy proteinů ovlivňujících cholesterolový a lipoproteinový metabolismus a koagulační kaskádu. Přesto však u pacientů s mutací v HNF-4a genu nenacházíme změny v koncentracích základních lipidů ani koagulačních faktorů, jen lehce sníženou produkci HDL cholesterolu, ApoA1 a ApoA2.(23,30)

Experimentální  studie prokázaly účast HNF-4a při vývoji a diferenciaci jater a pankreatu. HNF-4a má zásadní význam pro embryonální vývoj těchto orgánů, jak dokazují nálezy u myší s vyřazeným příslušným genem (HNF-4a -/-). U těchto myší se abnormálně diferencuje viscerální entoderm, což vede k zániku embrya ještě před fází formování pankreatu. Chybění HNF-4a ve vyvíjejících se buňkách narušuje expresi klíčových proteinů zapojených do metabolismu glukózy (např. GLUT2, glyceraldehyd- 3-fosfát dehydrogenázy a jaterní pyruvátkinázy).

Pacienti s patogenní variantou v genu HNF4A mají zřejmě také narušen intrauterinní vývoj beta buněk, což je jednou z příčin postnatálního selhání jejich schopnosti regulovat glykémii.(30)

Genetika

Gen pro HNF-4a byl popsán Graemem Bellem v roce 1991.(13) Je umístěn na dlouhém raménku 20. chromosomu. Penetrance projevů poškozeného genu je neúplná – u některých nositelů variant se diabetes může projevit až ve vyšším věku a 10–20 % nositelů patogenní varianty má glukózovou toleranci normální po celý život. Gen pro HNF-4a je kódován 10 exony. Vytváří protein, který se skládá z transaktivační domény AF1 na NH2 konci ve formě a-helixu (24 aminokyselin), z DNA-vazebné domény, kterou tvoří dva motivy zinkových prstů, a z transaktivační domény AF2, která v sobě zahrnuje dimerizační a ligand-vázající doménu (128–366 aminokyselin). Dosud bylo popsáno devět transkripčních variant genu, které se liší mimo jiné přítomností promotoru 1 (a exonu 1A) nebo promotoru 2 (spolu s exonem 1D). Jak se ukázalo, varianta s promotorem 2 je tkáňově specifická pro beta buňky Langerhansových ostrůvků, obsahuje vazebnou řídící doménu pro HNF-1a a patogenní varianty v tomto jejím specifickém úseku mohou u nositele také vyvolat klinický obraz MODY diabetu.

Bylo zjištěno, (12) že HNF-4a  a HNF-1a pracují ve vzájemně se ovlivňujícím regulačním okruhu. Existence tohoto regulačního okruhu je pro správné fungování beta buněk zásadní. V každém článku tohoto okruhu již byly nalezeny patogenní varianty vedoucí ke vzniku MODY u člověka. Zdá se, že podobný okruh funguje i mezi HNF-4a a PDX1. Na tzv. promotoru P2 genu HNF4A bylo nalezeno regulační vazebné místo pro PDX1, a naopak na promotoru genu PDX1 bylo popsáno vazebné místo pro HNF-4a. Patogenní změna v tomto místě vedla ke vzniku diabetu u nositele.(41)

Prevalence

HNF4A-MODY reprezentuje asi 2–5 % případů ze všech pacientů s MODY.(13, 27)

Použitá literatura:

  1. BEARDS, F., FRAYLING, T., BULMAN, M., et al. Mutations in hepatocyte nuclear factor 1b are not a common cause of maturity-onset diabetes of the young in the U.K. Diabetes, 1998, 47, p. 1152–1154.
  2. BOILEAU, P., WOLFRUM, CH., SHIH, D., et al. Decreased glibenclamide uptake in hepatocytes of hepatocyte nuclear factor-1a deficient mice. Diabetes, 2002, 51, p. S343–S348.
  3. BINGHAM, C., ELLARD, S., ALLEN, L., et al. Abnormal nephron development associated with a frameshift mutation in the transcription factor hepatocyte nuclear factor-1b. Kidney Int, 2000, 57, p. 898–907.
  4. BINGHAM, C., ELLARD, S., COLE, T., et al. Solitary functioning kidney and diverse genital tract malformations associated with hepatocyte nuclear factor-1b  mutations. Kidney Int, 2002, 61, p. 1243–1251.
  5. CLOCQUET, AR., EGAN, JM., STOFFERS, DA. Impaired insulin secretion and increased insulin sensitivity in familial maturity-onset diabetes of the young 4 (insulin promoter factor 1 gene). Diabetes, 2000, 49, 1856–1864.
  6. ELLARD, S., BEARDS, F., ALLEN, LI., et al. A high prevalence of glucokinase mutations in gestational diabetic subjects selected by clinical criteria. Diabetologia, 2000, 43, p. 250–253.
  7. FAJANS, SS., BELL, GI., POLONSKY, KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of Maturity-Onset Diabetes of the Young. N Engl J Med, 2001, 345, p. 971–980.
  8. FRAYLING, T., EVANS, J., BULMAN, M., et al. Beta-cell genes and diabetes. Diabetes, 2001, 50, p. S94–S100.
  9. GLOYN, AL. Glucokinase (GCK) mutations in hyper- and hypoglycemia: maturity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemia in infancy. Human Mutat, 2003, 22, p. 353–362.
  10. HARA, M., LINDNER, T., PAZ, V., et al. Mutations in the coding region of the insulin promotor factor 1 gene are not a common cause of maturity-onset diabetes of the young in Japanese subjects. Diabetes, 1998, 47, p. 845–846.
  11. HANI, HE., SUAUD, L., BOUTIN, P., et al. A missense mutation in hepatocyte nuclear factor-4a , resulting in reduced transactivation activity, in human late-onset non-insulin- dependent diabetes mellitus. J Clin Invest, 1998, 101, p. 521–526.
  12. HANSEN, SK., PARRIZAS, M., JENSEN, ML., et al. Genetic evidence that HNF-1 alpha dependent transcriptional control of HNF-4 alpha is essential for human pancreatic b-cell function. J Clin Invest, 2002, 110, p. 827–833.
  13. HATTERSLEY, AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet Med, 1998, 15, p. 15–24.
  14. HATTERSLEY, AT., BEARDS, F., BALLANTYNE, E., et al. Mutations in the glucokinase gene of the fetus result in reduced birth weight. Nat Genet, 1998, 19, p. 268–270.
  15. ISOMAA, B., HENRICSSON, M., LEHTO, M., et al. Chronic diabetic complications in patients with MODY 3 diabetes. Diabetologia, 1998, 41, p. 467–473.
  16. LEHTO, M., BITZEN, PO., ISOMAA, B., et al. Mutation in the HNF-4alpha gene affects insulin secretion and triglyceride metabolism. Diabetes, 1999, 48, p. 423–425.
  17. LEHTO, M., TUOMI, T., MAHTANI, M., et al. Characterization of the MODY 3 phenotype. J Clin Invest, 1997, 99, p. 582–591.
  18. MALECKI, MT., JHALA, US., ANTONELLIS, A., et al. Mutations in NeuroD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus. Nature Genetics, 1999, 23, p. 323–328.
  19. NAYA, FJ., HUANG, HP., QIU, Y., et al. Diabetes, defective pancreatic morphogenesis, and abnormal enteroendocrine differentiation in BETA2/neuroD-deficient mice. Genes Dev, 1997, 11, p. 2323–2334.
  20. NISHIGORI, H., YAMADA, S., KOHAMA, T. et al. Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-1b gene associated with diabetes and renal dysfunction. Diabetes, 1998, 47, p. 1354–1355.
  21. NJOLSTAD, PR., SOVIK, O., CUESTA-MUNOZ, A., et al. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med, 2001, 344, p. 1588–1592.
  22. PEARSON, E., BADMAN, M., LOCKWOOD, C., et al. Contrasting diabetes phenotypes associated with hepatocyte nuclear factor-1a and –1b mutations. Diabetes Care, 2004, 27, p. 1102–1107.
  23. PEARSON, E., PRUHOVA, S., TACK, C., et al. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4 alfa mutations in a large European collection. Diabetologia, 2005, 48, p. 878–885.
  24. PEARSON, E., STARKEY, B., POWELL, R., et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet, 2003, 362, p. 1275–1281.
  25. PEARSON, E., VELHO, G., CLARK, P., et al. Beta-cell genes and diabetes: quantitative and qualitative differences in the pathophysiology of hepatic nuclear factor-1a and glucokinase mutations. Diabetes, 2001, 50, p. S101–S107.
  26. PONTOGLIO, M., SREENAN, S., ROE, M., et al. Defective insulin secretion in hepatocyte nuclear factor 1a-deficient mice. J Clin Invest, 1998, 101, p. 2215–2222.
  27. PRŮHOVÁ, Š., EK, J., LEBL, J., et al. Genetic epidemiology of MODY in the Czech republic: new mutations in the MODY genes HNF-4a, GCK and HNF-1a. Diabetologia, 2003, 46, p. 291–295.
  28. RAEDER, H., JOHANSSON, S., HOLM, PI., et al. Mutations in the CEL VNTR cause a syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction. Nat Genet, 2005, 20.
  29. SAGEN, J., BOSTAD, L., NJOLSTAD, P., et al. Enlarged nephrons and severe nondiabetic nephropathy in hepatocyte nuclear factor -1a (HNF-1a) mutation carriers. Kidney Int, 2003, 64, p. 793–800.
  30. SHIH, D., DANSKY, H., FLEISHER, M., et al. Genotype/phenotype relationships in HNF-4a/ MODY 1. Diabetes, 2002, 49, p. 832–837.
  31. SHIH, D., SCREENAN, S., MUNOZ, K., et al. Loss of HNF-1a function in mice leads to abnormal expression of genes involved in pancreatic islet development and metabolism. Diabetes, 2001, 50, p. 2472–2480.
  32. SO, WY., NG, MC., HORIKAWA, Y., et al. Genetic variants of hepatocyte nuclear factor- 1b  in Chinese young-onset diabetic patiens with nephropathy. J Diabetes Comp, 2003, 17, p. 369–373.
  33. SPYER, G., HATTERSLEY, AT., SYKES, JE., et al. Influence of maternal and fetal glucokinase mutations in gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol, 2001, 185, p. 240–241.
  34. STOFFERS, DA., ZINKIN, NT., STANOJEVIC, V., et al. Pancreatic agenesis attributable to a single nukleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat Genet, 1997, 15, p. 106–110.
  35. STRIDE, A., VAXILLAIRE, M., TUOMI, T., et al. The genetic abnormality in the b cell determines the response to an oral glucose load. Diabetologia, 2002, 45, p. 427–435.
  36. SUAUD, L., HEMIMOU, Y., FORMSTECHER, P., et al. Functional study of the E276Q mutant hepatocyte nuclear factor-4 a found in type 1 maturity-onset diabetes of the young. Diabetes, 1999, 48, p. 1162–1167.
  37. TAPPY, L., DUSSOIX, P., IYNEDJIAN, P., et al. Abnormal regulation of glucose output in maturity onset diabetes of the young caused by a specific mutation of the glucokinase gene. Diabetes, 1997, 46, p. 204–208.
  38. TATTERSALL, R. Maturity-onset diabetes of the young: a clinical history. Diabet Med, 1998, 15, p. 11–14.
  39. VELHO, G., BLANCHÉ, H., VAXILLAIRE, M., et al. Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY-2 families. Diabetologia, 1997, 40, p. 217–224.
  40. VELHO, G., HATTERSLEY, AT., FROGUEL, P. Maternal diabetes alters birth weight in glucokinase-deficient (MODY 2) kindreds but has no influence on adult weight, height, insulin secretion or insulin sensitivity. Diabetologia, 2000, 43, p. 1060–1063.
  41. WANG, H., HAGENFELDT-JOHANSSON, K., OTTEN, L., et al. Experimental models of transcription factor – associated maturity-onset diabetes of the young. Diabetes, 2002, 51, p. S333–S342.
  42. YAMADA, S., TOMURA, H., NISHIGORI, H., et al. Identification of mutations in the hepatocyte nuclear factor-1a gene in Japanese subjects with early-onset NIDDM and functional analysis of the mutant proteins. Diabetes, 1999, 48, p. 645–648.
  43. YAMAGATA, K., YANG, Q., YAMAMOTO, K., et al. Mutation P291fsinsC in the transcription factor hepatocyte nuclear factor-1 a is dominant negative. Diabetes, 1998, 47, p. 1231–1235.