HNF-4alfa diabetes (MODY1)
Štěpánka Průhová
MODY 1 je způsoben mutací v genu pro hepatocytární nukleární faktor- 4a (HNF-4a). HNF-4a patří do skupiny nukleárních receptorů společně s receptory pro steroidní a thyroidální hormony.(36) Je nezbytný pro regulaci exprese genů v játrech a pankreatu. Mutace vede k tvorbě proteinu s omezenou schopností vazby na DNA.
Klinický obraz
Fenotyp pacientů s MODY 1 je velmi podobný fenotypu MODY 3. Pacienti s MODY 1 se však vyskytují nesrovnatelně méně často. V průběhu dospívání a mladé dospělosti postupně selhává kontrola glykémie vyžadující následně léčbu dietou, PAD nebo inzulinem. U asymptomatických nositelů mutace je možné většinou již v dětství a dospívání prokázat snížení stimulované sekrece inzulinu (v průběhu ivGTT). K přechodu od normoglykémie k diabetu dochází většinou mezi 10. a 30. rokem života, nejčastěji kolem 25 let.(13,23) Manifestace může být iniciována přirozeně zvýšenou inzulinovou rezistencí v pubertě a v těhotenství, kdy b-buňky nestačí pokrýt narůstající nároky organismu na inzulin.(11)
Ve studii Pearsona a spol.(23) se ale ukázalo, že pacienti s MODY 1 vykazují především snížení funkce b-buněk vedoucí ke snížení glukózou stimulované sekrece inzulinu. Jak dokládají hodnoty HOMA S, senzitivita tkání k inzulinu je normální, srovnatelná se zdravými kontrolami. Pokud je pacient s MODY 1 léčen inzulinem, má stále detekovatelnou hladinu C-peptidu. U nositelů mutace bylo též zjištěno mírné snížení koncentrace HDL cholesterolu, ApoA1 a ApoA2 oproti zdravým kontrolám. Ve studii Lehto a spol. z roku 1999(16) byla u příslušníků jedné rodiny s MODY 1 zachycena také snížená koncentrace triglyceridů, novější studie s větším počtem pacientů však tento nález nepotvrdily.(23)
Léčebně se nejčastěji používají PAD charakteru derivátů sulfonylurey (glibenclamid, gliclazid a jiné modernější preparáty) nebo inzulin. Ukazuje se, že podobně jako pacienti s MODY 3, i pacienti s MODY 1 velmi dobře odpovídají na léčbu PAD, vyžadují často velmi malé dávky (12,5 % a méně z maximální doporučené dávky) a mohou být léčeni s dobrým terapeutickým efektem po mnoho let. Tyto pacienty se dokonce úspěšně daří převádět na léčbu PAD i poté, co byli léta léčeni inzulinem.(23) Zdá se, že PAD dokáží, podobně jako u pacientů s MODY 3, úspěšně obejít poruchu v procesu inzulinové sekrece (viz kapitola 5.1.).
Pro dobrou kompenzaci diabetika s MODY 1 je však rozhodující především compliance s léčbou. I přes vynechání aplikace inzulinu nebo PAD a navzdory vysoké glykémii se diabetický pacient s MODY 1 nedostává do diabetické ketoacidózy, je však u něj významně akcelerován vznik diabetických mikroangiopatických komplikací.
Komplikace
Četnost mikro- i makrovaskulárních komplikací je vysoká – srovnatelná s četností těchto komplikací u diabetu 1. typu.(13) Riziko vzniku komplikací je však zásadním způsobem akcelerováno při non-compliance pacientů s léčbou, kdy může dojít k významnému zkrácení života nemocného. Dobře spolupracující pacient může být naopak v překvapivě dobrém stavu po mnoho let.
Patofyziologie
Hepatocytární nukleární faktor-4a je jaderný receptor se schopností regulovat tkáňově specifickou expresi genů v játrech, pankreatu, ledvinách a střevě. Je zřejmě hlavním regulátorem kontroly integrace jednotlivých nitrobuněčných signálů v buňkách jater a endokrinního pankreatu. HNF-4a se váže jako homodimer na DNA sekvence promotorů a enhancerů cílových genů, které kódují sérové proteiny – enzymy zúčastněné v metabolismu lipidů, aminokyselin a glukózy. Moduluje také tkáňově specifickou expresi transkripčního faktoru HNF-1a. V játrech zasahuje do syntézy proteinů ovlivňujících cholesterolový a lipoproteinový metabolismus a koagulační kaskádu. Přesto však u pacientů s mutací v HNF-4a genu nenacházíme změny v koncentracích základních lipidů ani koagulačních faktorů, jen lehce sníženou produkci HDL cholesterolu, ApoA1 a ApoA2.(23,30)
Experimentální studie prokázaly účast HNF-4a při vývoji a diferenciaci jater a pankreatu. HNF-4a má zásadní význam pro embryonální vývoj těchto orgánů, jak dokazují nálezy u myší s vyřazeným příslušným genem (HNF-4a -/-). U těchto myší se abnormálně diferencuje viscerální entoderm, což vede k zániku embrya ještě před fází formování pankreatu. Chybění HNF-4a ve vyvíjejících se buňkách narušuje expresi klíčových proteinů zapojených do metabolismu glukózy (např. GLUT2, glyceraldehyd- 3-fosfát dehydrogenázy a jaterní pyruvátkinázy).
Pacienti s mutací HNF-4a mají zřejmě také narušen intrauterinní vývoj b-buněk, což je jednou z příčin postnatálního selhání jejich schopnosti regulovat glykémii.(30)
Genetika
Gen pro HNF-4a byl popsán Bellem v roce 1991.(13) Je umístěn na dlouhém raménku 20. chromosomu. Doposud bylo popsáno 21 mutací genu korelujících fenotypově s MODY 1.(23,27) Penetrance genu je neúplná – u některých postižených se diabetes může projevit až ve vyšším věku a 10–20 % nosičů mutace má glukózovou toleranci normální po celý život. Gen pro HNF-4a je kódován 10 exony. Vytváří protein, který se skládá z transaktivační domény AF1 na NH2 konci ve formě a-helixu (24 aminokyselin), z DNA-vazebné domény, kterou tvoří dva motivy zinkových prstů, a z transaktivační domény AF2, která v sobě zahrnuje dimerizační a ligand-vázající doménu (128–366 aminokyselin). Dosud bylo popsáno devět transkripčních variant genu, které se liší mimo jiné přítomností promotoru 1 (a exonu 1A) nebo promotoru 2 (spolu s exonem 1D). Jak se ukázalo, varianta s promotorem 2 je tkáňově specifická pro b-buňky Langerhansových ostrůvků, obsahuje vazebnou řídící doménu pro HNF-1a a mutace v tomto jejím specifickém úseku mohou u nositele také vyvolat klinický obraz MODY diabetu.
Nedávno bylo zjištěno,(12) že HNF-4a a HNF-1a pracují ve vzájemně se ovlivňujícím regulačním okruhu. Existence tohoto regulačního okruhu je pro správné fungování b-buněk zásadní (obr. 1, obr. 2). V každém článku tohoto okruhu již byly nalezeny mutace vedoucí ke vzniku MODY u člověka. Zdá se, že podobný okruh funguje i mezi HNF-4a a IPF-1/PDX-1. Na tzv. promotoru P2 HNF-4a genu bylo nalezeno regulační vazebné místo pro IPF-1, a naopak na promotoru IPF-1 genu bylo popsáno vazebné místo pro HNF-4a. Mutace v tomto místě vedla ke vzniku diabetu u nositele.(41)
Prevalence
MODY 1 reprezentuje asi 2–5 % případů ze všech pacientů s MODY.(13, 27)
Použitá literatura:
- BEARDS, F., FRAYLING, T., BULMAN, M., et al. Mutations in hepatocyte nuclear factor 1b are not a common cause of maturity-onset diabetes of the young in the U.K. Diabetes, 1998, 47, p. 1152–1154.
- BOILEAU, P., WOLFRUM, CH., SHIH, D., et al. Decreased glibenclamide uptake in hepatocytes of hepatocyte nuclear factor-1a deficient mice. Diabetes, 2002, 51, p. S343–S348.
- BINGHAM, C., ELLARD, S., ALLEN, L., et al. Abnormal nephron development associated with a frameshift mutation in the transcription factor hepatocyte nuclear factor-1b. Kidney Int, 2000, 57, p. 898–907.
- BINGHAM, C., ELLARD, S., COLE, T., et al. Solitary functioning kidney and diverse genital tract malformations associated with hepatocyte nuclear factor-1b mutations. Kidney Int, 2002, 61, p. 1243–1251.
- CLOCQUET, AR., EGAN, JM., STOFFERS, DA. Impaired insulin secretion and increased insulin sensitivity in familial maturity-onset diabetes of the young 4 (insulin promoter factor 1 gene). Diabetes, 2000, 49, 1856–1864.
- ELLARD, S., BEARDS, F., ALLEN, LI., et al. A high prevalence of glucokinase mutations in gestational diabetic subjects selected by clinical criteria. Diabetologia, 2000, 43, p. 250–253.
- FAJANS, SS., BELL, GI., POLONSKY, KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of Maturity-Onset Diabetes of the Young. N Engl J Med, 2001, 345, p. 971–980.
- FRAYLING, T., EVANS, J., BULMAN, M., et al. Beta-cell genes and diabetes. Diabetes, 2001, 50, p. S94–S100.
- GLOYN, AL. Glucokinase (GCK) mutations in hyper- and hypoglycemia: maturity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemia in infancy. Human Mutat, 2003, 22, p. 353–362.
- HARA, M., LINDNER, T., PAZ, V., et al. Mutations in the coding region of the insulin promotor factor 1 gene are not a common cause of maturity-onset diabetes of the young in Japanese subjects. Diabetes, 1998, 47, p. 845–846.
- HANI, HE., SUAUD, L., BOUTIN, P., et al. A missense mutation in hepatocyte nuclear factor-4a , resulting in reduced transactivation activity, in human late-onset non-insulin- dependent diabetes mellitus. J Clin Invest, 1998, 101, p. 521–526.
- HANSEN, SK., PARRIZAS, M., JENSEN, ML., et al. Genetic evidence that HNF-1 alpha dependent transcriptional control of HNF-4 alpha is essential for human pancreatic b-cell function. J Clin Invest, 2002, 110, p. 827–833.
- HATTERSLEY, AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet Med, 1998, 15, p. 15–24.
- HATTERSLEY, AT., BEARDS, F., BALLANTYNE, E., et al. Mutations in the glucokinase gene of the fetus result in reduced birth weight. Nat Genet, 1998, 19, p. 268–270.
- ISOMAA, B., HENRICSSON, M., LEHTO, M., et al. Chronic diabetic complications in patients with MODY 3 diabetes. Diabetologia, 1998, 41, p. 467–473.
- LEHTO, M., BITZEN, PO., ISOMAA, B., et al. Mutation in the HNF-4alpha gene affects insulin secretion and triglyceride metabolism. Diabetes, 1999, 48, p. 423–425.
- LEHTO, M., TUOMI, T., MAHTANI, M., et al. Characterization of the MODY 3 phenotype. J Clin Invest, 1997, 99, p. 582–591.
- MALECKI, MT., JHALA, US., ANTONELLIS, A., et al. Mutations in NeuroD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus. Nature Genetics, 1999, 23, p. 323–328.
- NAYA, FJ., HUANG, HP., QIU, Y., et al. Diabetes, defective pancreatic morphogenesis, and abnormal enteroendocrine differentiation in BETA2/neuroD-deficient mice. Genes Dev, 1997, 11, p. 2323–2334.
- NISHIGORI, H., YAMADA, S., KOHAMA, T. et al. Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-1b gene associated with diabetes and renal dysfunction. Diabetes, 1998, 47, p. 1354–1355.
- NJOLSTAD, PR., SOVIK, O., CUESTA-MUNOZ, A., et al. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med, 2001, 344, p. 1588–1592.
- PEARSON, E., BADMAN, M., LOCKWOOD, C., et al. Contrasting diabetes phenotypes associated with hepatocyte nuclear factor-1a and –1b mutations. Diabetes Care, 2004, 27, p. 1102–1107.
- PEARSON, E., PRUHOVA, S., TACK, C., et al. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4 alfa mutations in a large European collection. Diabetologia, 2005, 48, p. 878–885.
- PEARSON, E., STARKEY, B., POWELL, R., et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet, 2003, 362, p. 1275–1281.
- PEARSON, E., VELHO, G., CLARK, P., et al. Beta-cell genes and diabetes: quantitative and qualitative differences in the pathophysiology of hepatic nuclear factor-1a and glucokinase mutations. Diabetes, 2001, 50, p. S101–S107.
- PONTOGLIO, M., SREENAN, S., ROE, M., et al. Defective insulin secretion in hepatocyte nuclear factor 1a-deficient mice. J Clin Invest, 1998, 101, p. 2215–2222.
- PRŮHOVÁ, Š., EK, J., LEBL, J., et al. Genetic epidemiology of MODY in the Czech republic: new mutations in the MODY genes HNF-4a, GCK and HNF-1a. Diabetologia, 2003, 46, p. 291–295.
- RAEDER, H., JOHANSSON, S., HOLM, PI., et al. Mutations in the CEL VNTR cause a syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction. Nat Genet, 2005, 20.
- SAGEN, J., BOSTAD, L., NJOLSTAD, P., et al. Enlarged nephrons and severe nondiabetic nephropathy in hepatocyte nuclear factor -1a (HNF-1a) mutation carriers. Kidney Int, 2003, 64, p. 793–800.
- SHIH, D., DANSKY, H., FLEISHER, M., et al. Genotype/phenotype relationships in HNF-4a/ MODY 1. Diabetes, 2002, 49, p. 832–837.
- SHIH, D., SCREENAN, S., MUNOZ, K., et al. Loss of HNF-1a function in mice leads to abnormal expression of genes involved in pancreatic islet development and metabolism. Diabetes, 2001, 50, p. 2472–2480.
- SO, WY., NG, MC., HORIKAWA, Y., et al. Genetic variants of hepatocyte nuclear factor- 1b in Chinese young-onset diabetic patiens with nephropathy. J Diabetes Comp, 2003, 17, p. 369–373.
- SPYER, G., HATTERSLEY, AT., SYKES, JE., et al. Influence of maternal and fetal glucokinase mutations in gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol, 2001, 185, p. 240–241.
- STOFFERS, DA., ZINKIN, NT., STANOJEVIC, V., et al. Pancreatic agenesis attributable to a single nukleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat Genet, 1997, 15, p. 106–110.
- STRIDE, A., VAXILLAIRE, M., TUOMI, T., et al. The genetic abnormality in the b cell determines the response to an oral glucose load. Diabetologia, 2002, 45, p. 427–435.
- SUAUD, L., HEMIMOU, Y., FORMSTECHER, P., et al. Functional study of the E276Q mutant hepatocyte nuclear factor-4 a found in type 1 maturity-onset diabetes of the young. Diabetes, 1999, 48, p. 1162–1167.
- TAPPY, L., DUSSOIX, P., IYNEDJIAN, P., et al. Abnormal regulation of glucose output in maturity onset diabetes of the young caused by a specific mutation of the glucokinase gene. Diabetes, 1997, 46, p. 204–208.
- TATTERSALL, R. Maturity-onset diabetes of the young: a clinical history. Diabet Med, 1998, 15, p. 11–14.
- VELHO, G., BLANCHÉ, H., VAXILLAIRE, M., et al. Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY-2 families. Diabetologia, 1997, 40, p. 217–224.
- VELHO, G., HATTERSLEY, AT., FROGUEL, P. Maternal diabetes alters birth weight in glucokinase-deficient (MODY 2) kindreds but has no influence on adult weight, height, insulin secretion or insulin sensitivity. Diabetologia, 2000, 43, p. 1060–1063.
- WANG, H., HAGENFELDT-JOHANSSON, K., OTTEN, L., et al. Experimental models of transcription factor – associated maturity-onset diabetes of the young. Diabetes, 2002, 51, p. S333–S342.
- YAMADA, S., TOMURA, H., NISHIGORI, H., et al. Identification of mutations in the hepatocyte nuclear factor-1a gene in Japanese subjects with early-onset NIDDM and functional analysis of the mutant proteins. Diabetes, 1999, 48, p. 645–648.
- YAMAGATA, K., YANG, Q., YAMAMOTO, K., et al. Mutation P291fsinsC in the transcription factor hepatocyte nuclear factor-1 a is dominant negative. Diabetes, 1998, 47, p. 1231–1235.