Glukokinázový diabetes (GCK-MODY, dříve MODY2)

---

Štěpánka Průhová

Příčinou GCK-MODY (dříve MODY2) je patogenní změna v genu pro glukokinázu, která vede k defektu inzulinové sekrece s mírnou chronickou hyperglykémií.(39) Glukokináza je enzym katalyzující fosforylaci glukózy na glukóza-6-fosfát (G-6-P), který je základní molekulou v metabolismu glukózy. Syntéza enzymu je stimulována inzulinem, avšak není inhibována G-6-P. Patogenní varianta genu vede ke vzniku enzymu se sníženou aktivitou. Glukokináza je pankreatickým senzorem pro glukózu a její nižší aktivita omezí vnímavost beta buněk pankreatu vůči hyperglykémii, a tím snižuje inzulinovou sekreci.

Klinický obraz

Pacienti s GCK-MODY mají  již od narození trvale zvýšenou glykémii přibližně v rozmezí 5,5–9,0 mmol/l. Kolísání kolem této hodnoty je velmi malé a s věkem se příliš nemění. Glykémie 10 mmol/l nalačno je překročena jen zřídka. Osoby s GCK-MODY jsou asymptomatické a porucha je zjištěna většinou náhodně. Věk při diagnóze závisí na prvním vyšetření glykémie.(13) Při vyšetřování skupiny dětí s náhodně zjištěnou mírnou hyperglykémií bez klinických projevů jsme zjistili, že 40% z nich má trvalou mírnou hyperglykémii způsobenou nosičstvím patogenní varianty v glukokinázovém genu. Tento nález ukazuje, že v dětství a dospívání je GCK-MODY nejčastější příčinou mírné chronické neprogredující hyperglykémie (vlastní pozorování). Předpokládá se, že zvláště pacienti se stanovenou diagnózou diabetu 2. typu, kterým k léčbě dlouho stačí dieta a nemají tendenci k progresi diabetu, mohou z velké části spadat právě pod GCK-MODY. Vzestup glykémie při oGTT je většinou nevelký (< 3 mmol/l).(35) Jen necelá polovina pacientů dosahuje hranice arbitrálních kritérií pro diabetes mellitus. Během ivGTT je první fáze inzulinové odpovědi (FPIR) dobře zachována. Specifické protilátky proti ostrůvkovým buňkám (anti- GAD, IAA, ICA) nejsou přítomny a HLA haplotyp není rizikový pro diabetes mellitus 1. typu.

Jen v některých případech porucha progreduje od mírné chronické hyperglykémie k diabetu. Příčinou může být rozvoj další, majoritní formy diabetu. Mírná hyperglykémie většinou nevyžaduje léčbu, pacienti nemají žádné klinické obtíže, hodnota HbA1c je většinou na horním limitu normy a riziko komplikací je obecně malé. Podle některých studií je farmakologická léčba nasazována u 2–30% pacientů s GCK-MODY.(35) Ve většině případů ale léčba nemá významný vliv na kompenzaci diabetu, s výjimkou malé části nositelů patogenní varianty v genu GCK, u nichž porucha ve vyšším věku progreduje do fáze diabetu, a zahájení léčby dietou, PAD nebo inzulinem je pak indikováno.(13) Léčba inzulinem je také častěji aplikována v průběhu těhotenství. U mladých pacientů s GCK-MODY léčba prakticky není nutná, polemické je i nasazení diety. Dietní opatření zde nemají prakticky žádný vliv na průběh glykémie. Vhodnější se zdá doporučení obecně zdravé výživy a prevence obezity.

S komplikacemi se u GCK-MODY prakticky nesetkáváme. Jen zřídka se projeví nevýznamné mikrovaskulární změny. Pacienti mají normální koncentraci lipidů, nebývají obézní a předpokládá se, že nemají významně vyšší riziko makrovaskulárních komplikací, jednoznačný doklad však zatím chybí.(39)

Těhotenství  pacientek s GCK-MODY je často prvním momentem, kdy se zjistí hyperglykémie. Díky aktivnímu screeningu glykémie je šance zachytit většinu těhotných žen s GCK-MODY, které po celé dětství a dospívání unikaly diagnóze. Patogenní varianta v genu pro GCK je nalezena cca u 1–4% žen s gestačním diabetem. Identifikace GCK-MODY mezi pacientkami s gestačním diabetem je důležitá, neboť tyto pacientky mají jiný průběh diabetu, a především nosičství varianty samo o sobě má vliv na velikost plodu. Ženy s GCK-MODY mají v těhotenství perzistující hyperglykémii nalačno a malý vzestup glykémie při oGTT (o méně než 3 mmol/l).(6) Zvláště »dědičný gestační diabetes« v rodině může být nápadným vodítkem. Ženy s GCK-MODY jsou v těhotenství často léčeny inzulinem ke korekci hyperglykémie a ochraně plodu. Nicméně, jak bylo dokázáno, je to kombinace genotypu matky a dítěte, která rozhoduje o velikosti plodu, nikoli jen korekce glykémie.(14) Vlastní inzulin je pro vyvíjející se plod hlavním růstovým faktorem ovlivňujícím velikost plodu. Také proto mají novorozenci matek s diabetem s nekorigovanou hyperglykémií v těhotenství tendenci k makrosomii. Z toho vyplývá, že by děti matek s GCK-MODY měly být při narození makrosomické. Bylo skutečně dokázáno, že jinak zdravé děti, které se narodily matkám s GCK-MODY, jsou ve srovnání se svými příbuznými průměrně o 600 g těžší.(14,39) Jiná situace ale nastává, jestliže dítě nese také patogenní variantu v genu GCK. V tom případě má plod snížené vnímání mateřské hyperglykémie, nedochází k nadprodukci inzulinu u plodu, a nedojde tudíž ani k nadměrnému růstu plodu. Takové děti se pak rodí s normální porodní hmotností přes to, že jejich matka měla v těhotenství neléčený gestační diabetes. Může také nastat situace, kdy zdravá normoglykemická matka nese plod s GCK-MODY zděděný od otce. V takovém případě se dítě rodí s nižší porodní hmotností v průměru o 520 g. Stejná možnost může nastat také tehdy, pokud je matka v těhotenství léčena vysokými dávkami inzulinu s korekcí glykémie do normálních až nízkých hodnot. Dítě se pak může narodit s nízkou porodní hmotností.(33) Rozhodnutí o léčbě těhotné ženy s gestačním diabetem způsobeným GCK-MODY by tedy mělo být vždy učiněno na základě pečlivého sledování růstu plodu. Inzulin by se měl aplikovat především tehdy, když dle ultrazvukového vyšetření hrozí makrosomie plodu. Pokud je inzulin aplikován, doporučují se plné dávky ke korekci glykémie. Po porodu je pak možné hned inzulin vysadit. Pacientka má pak trvalou mírnou hyperglykémii bez nutnosti další léčby.

Patofyziologie

Patogenní změna v genu pro glukokinázu vede k tvorbě enzymu se sníženou funkcí, která se projeví  změnou metabolismu glukózy v beta buňkách a v játrech.(37) V jaterní buňce postprandiálně stoupá glukoneogeneze a plošně se akumuluje glykogen. V beta buňkách je metabolismus glukózy jedním z regulátorů sekrece inzulinu. Beta buňky s patogenní změnou v genu pro glukokinázu mají sníženou citlivost ke glukóze a následně defekt v glukózou stimulované sekreci inzulinu, což vede k trvale vyššímu nastavení glykémie. Tato mírná dysfunkce beta buněk přetrvává a s věkem se příliš nemění.(13)

Genetika

Gen pro glukokinázu je umístěn na krátkém raménku 7. chromosomu. Při pozorování modelu struktury lidské glukokinázy bylo zjištěno, že varianty lze rozdělit do tří kategorií: 1) změny postihující chráněné aktivní místo enzymu, které většinou velmi výrazně omezí katalytickou aktivitu enzymu; 2) varianty vedoucí k poškození struktury enzymu s menším vlivem na katalytickou aktivitu; 3) odchylky povrchových zbytků, které ovlivní interakce s ostatními enzymy, mohou snižovat stabilitu enzymu a omezovat schopnost vazby na glukózu. Mají většinou jen malý vliv na aktivitu enzymu. I přes rozdílnost vlivu varianty na fungování enzymu je fenotyp pacientů s GCK-MODY velmi uniformní a nebyla zjištěna žádná korelace změn fenotypu v souvislosti s nosičstvím konkrétní varianty. Patogenní varianty mají vysokou penetranci – téměř všichni nositelé poškozeného genu mají poruchu glukózové homeostázy.(39)

Pokud se varianta vyskytne v homozygotním stavu, rozvine se permanentní neonatální diabetes (PND). Plody s touto formou PND mají narušený nitroděložní růst, protože si nedokáží tvořit prakticky téměř žádný vlastní inzulin, uplatňující se u plodu jako nejvýznamnější růstový faktor. Novorozenec má výraznou intrauterinní růstovou retardaci, rychle se u něj rozvíjejí klinické projevy diabetu vyžadující léčbu inzulinem od prvního dne života. Jejich beta buňky vůbec nereagují na vzestup glykémie tvorbou inzulinu – jsou jakoby slepé.(21)

Ojediněle byly popsány i varianty aktivační, které mají opačný klinický účinek – vedou k poklesu glykémie až k hypoglykémiím.(9)

Prevalence

Odhadnout četnost GCK-MODY je obtížné. Chybění symptomů a jen mírná hyperglykémie značí, že diagnóza je zpravidla stanovena na základě náhodných nálezů při preventivních prohlídkách. Četnost záchytu však také závisí na výběru studované populace. V České republice byla zjištěna 30% prevalence GCK-MODY mezi všemi podtypy MODY diabetu.(27)

Literatura:

1. BEARDS, F., FRAYLING, T., BULMAN, M., et al. Mutations in hepatocyte nuclear factor 1b are not a common cause of maturity-onset diabetes of the young in the U.K. Diabetes, 1998, 47, p. 1152–1154.
2. BOILEAU, P., WOLFRUM, CH., SHIH, D., et al. Decreased glibenclamide uptake in hepatocytes of hepatocyte nuclear factor-1a deficient mice. Diabetes, 2002, 51, p. S343–S348.
3. BINGHAM, C., ELLARD, S., ALLEN, L., et al. Abnormal nephron development associated with a frameshift mutation in the transcription factor hepatocyte nuclear factor-1b. Kidney Int, 2000, 57, p. 898–907.
4. BINGHAM, C., ELLARD, S., COLE, T., et al. Solitary functioning kidney and diverse genital tract malformations associated with hepatocyte nuclear factor-1b  mutations. Kidney Int, 2002, 61, p. 1243–1251.
5. CLOCQUET, AR., EGAN, JM., STOFFERS, DA. Impaired insulin secretion and increased insulin sensitivity in familial maturity-onset diabetes of the young 4 (insulin promoter factor 1 gene). Diabetes, 2000, 49, 1856–1864.
6. ELLARD, S., BEARDS, F., ALLEN, LI., et al. A high prevalence of glucokinase mutations in gestational diabetic subjects selected by clinical criteria. Diabetologia, 2000, 43, p. 250–253.
7. FAJANS, SS., BELL, GI., POLONSKY, KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of Maturity-Onset Diabetes of the Young. N Engl J Med, 2001, 345, p. 971–980.
8. FRAYLING, T., EVANS, J., BULMAN, M., et al. Beta-cell genes and diabetes. Diabetes, 2001, 50, p. S94–S100.
9. GLOYN, AL. Glucokinase (GCK) mutations in hyper- and hypoglycemia: maturity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemia in infancy. Human Mutat, 2003, 22, p. 353–362.
10. HARA, M., LINDNER, T., PAZ, V., et al. Mutations in the coding region of the insulin promotor factor 1 gene are not a common cause of maturity-onset diabetes of the young in Japanese subjects. Diabetes, 1998, 47, p. 845–846.
11. HANI, HE., SUAUD, L., BOUTIN, P., et al. A missense mutation in hepatocyte nuclear factor-4a , resulting in reduced transactivation activity, in human late-onset non-insulin- dependent diabetes mellitus. J Clin Invest, 1998, 101, p. 521–526.
12. HANSEN, SK., PARRIZAS, M., JENSEN, ML., et al. Genetic evidence that HNF-1 alpha dependent transcriptional control of HNF-4 alpha is essential for human pancreatic b-cell function. J Clin Invest, 2002, 110, p. 827–833.
13. HATTERSLEY, AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet Med, 1998, 15, p. 15–24.
14. HATTERSLEY, AT., BEARDS, F., BALLANTYNE, E., et al. Mutations in the glucokinase gene of the fetus result in reduced birth weight. Nat Genet, 1998, 19, p. 268–270.
15. ISOMAA, B., HENRICSSON, M., LEHTO, M., et al. Chronic diabetic complications in patients with MODY 3 diabetes. Diabetologia, 1998, 41, p. 467–473.
16. LEHTO, M., BITZEN, PO., ISOMAA, B., et al. Mutation in the HNF-4alpha gene affects insulin secretion and triglyceride metabolism. Diabetes, 1999, 48, p. 423–425.
17. LEHTO, M., TUOMI, T., MAHTANI, M., et al. Characterization of the MODY 3 phenotype. J Clin Invest, 1997, 99, p. 582–591.
18. MALECKI, MT., JHALA, US., ANTONELLIS, A., et al. Mutations in NeuroD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus. Nature Genetics, 1999, 23, p. 323–328.
19. NAYA, FJ., HUANG, HP., QIU, Y., et al. Diabetes, defective pancreatic morphogenesis, and abnormal enteroendocrine differentiation in BETA2/neuroD-deficient mice. Genes Dev, 1997, 11, p. 2323–2334.
20. NISHIGORI, H., YAMADA, S., KOHAMA, T. et al. Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-1b gene associated with diabetes and renal dysfunction. Diabetes, 1998, 47, p. 1354–1355.
21. NJOLSTAD, PR., SOVIK, O., CUESTA-MUNOZ, A., et al. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med, 2001, 344, p. 1588–1592.
22. PEARSON, E., BADMAN, M., LOCKWOOD, C., et al. Contrasting diabetes phenotypes associated with hepatocyte nuclear factor-1a and –1b mutations. Diabetes Care, 2004, 27, p. 1102–1107.
23. PEARSON, E., PRUHOVA, S., TACK, C., et al. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4 alfa mutations in a large European collection. Diabetologia, 2005, 48, p. 878–885.
24. PEARSON, E., STARKEY, B., POWELL, R., et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet, 2003, 362, p. 1275–1281.
25. PEARSON, E., VELHO, G., CLARK, P., et al. Beta-cell genes and diabetes: quantitative and qualitative differences in the pathophysiology of hepatic nuclear factor-1a and glucokinase mutations. Diabetes, 2001, 50, p. S101–S107.
26. PONTOGLIO, M., SREENAN, S., ROE, M., et al. Defective insulin secretion in hepatocyte nuclear factor 1a-deficient mice. J Clin Invest, 1998, 101, p. 2215–2222.
27. PRŮHOVÁ, Š., EK, J., LEBL, J., et al. Genetic epidemiology of MODY in the Czech republic: new mutations in the MODY genes HNF-4a, GCK and HNF-1a. Diabetologia, 2003, 46, p. 291–295.
28. RAEDER, H., JOHANSSON, S., HOLM, PI., et al. Mutations in the CEL VNTR cause a syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction. Nat Genet, 2005, 20.
29. SAGEN, J., BOSTAD, L., NJOLSTAD, P., et al. Enlarged nephrons and severe nondiabetic nephropathy in hepatocyte nuclear factor -1a (HNF-1a) mutation carriers. Kidney Int, 2003, 64, p. 793–800.
30. SHIH, D., DANSKY, H., FLEISHER, M., et al. Genotype/phenotype relationships in HNF-4a/ MODY 1. Diabetes, 2002, 49, p. 832–837.
31. SHIH, D., SCREENAN, S., MUNOZ, K., et al. Loss of HNF-1a function in mice leads to abnormal expression of genes involved in pancreatic islet development and metabolism. Diabetes, 2001, 50, p. 2472–2480.
32. SO, WY., NG, MC., HORIKAWA, Y., et al. Genetic variants of hepatocyte nuclear factor- 1b  in Chinese young-onset diabetic patiens with nephropathy. J Diabetes Comp, 2003, 17, p. 369–373.
33. SPYER, G., HATTERSLEY, AT., SYKES, JE., et al. Influence of maternal and fetal glucokinase mutations in gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol, 2001, 185, p. 240–241.
34. STOFFERS, DA., ZINKIN, NT., STANOJEVIC, V., et al. Pancreatic agenesis attributable to a single nukleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat Genet, 1997, 15, p. 106–110.
35. STRIDE, A., VAXILLAIRE, M., TUOMI, T., et al. The genetic abnormality in the b cell determines the response to an oral glucose load. Diabetologia, 2002, 45, p. 427–435.
36. SUAUD, L., HEMIMOU, Y., FORMSTECHER, P., et al. Functional study of the E276Q mutant hepatocyte nuclear factor-4 a found in type 1 maturity-onset diabetes of the young. Diabetes, 1999, 48, p. 1162–1167.
37. TAPPY, L., DUSSOIX, P., IYNEDJIAN, P., et al. Abnormal regulation of glucose output in maturity onset diabetes of the young caused by a specific mutation of the glucokinase gene. Diabetes, 1997, 46, p. 204–208.
38. TATTERSALL, R. Maturity-onset diabetes of the young: a clinical history. Diabet Med, 1998, 15, p. 11–14.
39. VELHO, G., BLANCHÉ, H., VAXILLAIRE, M., et al. Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY-2 families. Diabetologia, 1997, 40, p. 217–224.
40. VELHO, G., HATTERSLEY, AT., FROGUEL, P. Maternal diabetes alters birth weight in glucokinase-deficient (MODY 2) kindreds but has no influence on adult weight, height, insulin secretion or insulin sensitivity. Diabetologia, 2000, 43, p. 1060–1063.
41. WANG, H., HAGENFELDT-JOHANSSON, K., OTTEN, L., et al. Experimental models of transcription factor – associated maturity-onset diabetes of the young. Diabetes, 2002, 51, p. S333–S342.
42. YAMADA, S., TOMURA, H., NISHIGORI, H., et al. Identification of mutations in the hepatocyte nuclear factor-1a gene in Japanese subjects with early-onset NIDDM and functional analysis of the mutant proteins. Diabetes, 1999, 48, p. 645–648.
43. YAMAGATA, K., YANG, Q., YAMAMOTO, K., et al. Mutation P291fsinsC in the transcription factor hepatocyte nuclear factor-1 a is dominant negative. Diabetes, 1998, 47, p. 1231–1235.