Štěpánka Průhová
Příčinou GCK-MODY (dříve MODY2) je patogenní změna v genu pro glukokinázu, která vede k defektu inzulinové sekrece s mírnou chronickou hyperglykémií.(39) Glukokináza je enzym katalyzující fosforylaci glukózy na glukóza-6-fosfát (G-6-P), který je základní molekulou v metabolismu glukózy. Syntéza enzymu je stimulována inzulinem, avšak není inhibována G-6-P. Patogenní varianta genu vede ke vzniku enzymu se sníženou aktivitou. Glukokináza je pankreatickým senzorem pro glukózu a její nižší aktivita omezí vnímavost beta buněk pankreatu vůči hyperglykémii, a tím snižuje inzulinovou sekreci.
Pacienti s GCK-MODY mají již od narození trvale zvýšenou glykémii přibližně v rozmezí 5,5–9,0 mmol/l. Kolísání kolem této hodnoty je velmi malé a s věkem se příliš nemění. Glykémie 10 mmol/l nalačno je překročena jen zřídka. Osoby s GCK-MODY jsou asymptomatické a porucha je zjištěna většinou náhodně. Věk při diagnóze závisí na prvním vyšetření glykémie.(13) Při vyšetřování skupiny dětí s náhodně zjištěnou mírnou hyperglykémií bez klinických projevů jsme zjistili, že 40% z nich má trvalou mírnou hyperglykémii způsobenou nosičstvím patogenní varianty v glukokinázovém genu. Tento nález ukazuje, že v dětství a dospívání je GCK-MODY nejčastější příčinou mírné chronické neprogredující hyperglykémie (vlastní pozorování). Předpokládá se, že zvláště pacienti se stanovenou diagnózou diabetu 2. typu, kterým k léčbě dlouho stačí dieta a nemají tendenci k progresi diabetu, mohou z velké části spadat právě pod GCK-MODY. Vzestup glykémie při oGTT je většinou nevelký (< 3 mmol/l).(35) Jen necelá polovina pacientů dosahuje hranice arbitrálních kritérií pro diabetes mellitus. Během ivGTT je první fáze inzulinové odpovědi (FPIR) dobře zachována. Specifické protilátky proti ostrůvkovým buňkám (anti- GAD, IAA, ICA) nejsou přítomny a HLA haplotyp není rizikový pro diabetes mellitus 1. typu.
Jen v některých případech porucha progreduje od mírné chronické hyperglykémie k diabetu. Příčinou může být rozvoj další, majoritní formy diabetu. Mírná hyperglykémie většinou nevyžaduje léčbu, pacienti nemají žádné klinické obtíže, hodnota HbA1c je většinou na horním limitu normy a riziko komplikací je obecně malé. Podle některých studií je farmakologická léčba nasazována u 2–30% pacientů s GCK-MODY.(35) Ve většině případů ale léčba nemá významný vliv na kompenzaci diabetu, s výjimkou malé části nositelů patogenní varianty v genu GCK, u nichž porucha ve vyšším věku progreduje do fáze diabetu, a zahájení léčby dietou, PAD nebo inzulinem je pak indikováno.(13) Léčba inzulinem je také častěji aplikována v průběhu těhotenství. U mladých pacientů s GCK-MODY léčba prakticky není nutná, polemické je i nasazení diety. Dietní opatření zde nemají prakticky žádný vliv na průběh glykémie. Vhodnější se zdá doporučení obecně zdravé výživy a prevence obezity.
S komplikacemi se u GCK-MODY prakticky nesetkáváme. Jen zřídka se projeví nevýznamné mikrovaskulární změny. Pacienti mají normální koncentraci lipidů, nebývají obézní a předpokládá se, že nemají významně vyšší riziko makrovaskulárních komplikací, jednoznačný doklad však zatím chybí.(39)
Těhotenství pacientek s GCK-MODY je často prvním momentem, kdy se zjistí hyperglykémie. Díky aktivnímu screeningu glykémie je šance zachytit většinu těhotných žen s GCK-MODY, které po celé dětství a dospívání unikaly diagnóze. Patogenní varianta v genu pro GCK je nalezena cca u 1–4% žen s gestačním diabetem. Identifikace GCK-MODY mezi pacientkami s gestačním diabetem je důležitá, neboť tyto pacientky mají jiný průběh diabetu, a především nosičství varianty samo o sobě má vliv na velikost plodu. Ženy s GCK-MODY mají v těhotenství perzistující hyperglykémii nalačno a malý vzestup glykémie při oGTT (o méně než 3 mmol/l).(6) Zvláště »dědičný gestační diabetes« v rodině může být nápadným vodítkem. Ženy s GCK-MODY jsou v těhotenství často léčeny inzulinem ke korekci hyperglykémie a ochraně plodu. Nicméně, jak bylo dokázáno, je to kombinace genotypu matky a dítěte, která rozhoduje o velikosti plodu, nikoli jen korekce glykémie.(14) Vlastní inzulin je pro vyvíjející se plod hlavním růstovým faktorem ovlivňujícím velikost plodu. Také proto mají novorozenci matek s diabetem s nekorigovanou hyperglykémií v těhotenství tendenci k makrosomii. Z toho vyplývá, že by děti matek s GCK-MODY měly být při narození makrosomické. Bylo skutečně dokázáno, že jinak zdravé děti, které se narodily matkám s GCK-MODY, jsou ve srovnání se svými příbuznými průměrně o 600 g těžší.(14,39) Jiná situace ale nastává, jestliže dítě nese také patogenní variantu v genu GCK. V tom případě má plod snížené vnímání mateřské hyperglykémie, nedochází k nadprodukci inzulinu u plodu, a nedojde tudíž ani k nadměrnému růstu plodu. Takové děti se pak rodí s normální porodní hmotností přes to, že jejich matka měla v těhotenství neléčený gestační diabetes. Může také nastat situace, kdy zdravá normoglykemická matka nese plod s GCK-MODY zděděný od otce. V takovém případě se dítě rodí s nižší porodní hmotností v průměru o 520 g. Stejná možnost může nastat také tehdy, pokud je matka v těhotenství léčena vysokými dávkami inzulinu s korekcí glykémie do normálních až nízkých hodnot. Dítě se pak může narodit s nízkou porodní hmotností.(33) Rozhodnutí o léčbě těhotné ženy s gestačním diabetem způsobeným GCK-MODY by tedy mělo být vždy učiněno na základě pečlivého sledování růstu plodu. Inzulin by se měl aplikovat především tehdy, když dle ultrazvukového vyšetření hrozí makrosomie plodu. Pokud je inzulin aplikován, doporučují se plné dávky ke korekci glykémie. Po porodu je pak možné hned inzulin vysadit. Pacientka má pak trvalou mírnou hyperglykémii bez nutnosti další léčby.
Patogenní změna v genu pro glukokinázu vede k tvorbě enzymu se sníženou funkcí, která se projeví změnou metabolismu glukózy v beta buňkách a v játrech.(37) V jaterní buňce postprandiálně stoupá glukoneogeneze a plošně se akumuluje glykogen. V beta buňkách je metabolismus glukózy jedním z regulátorů sekrece inzulinu. Beta buňky s patogenní změnou v genu pro glukokinázu mají sníženou citlivost ke glukóze a následně defekt v glukózou stimulované sekreci inzulinu, což vede k trvale vyššímu nastavení glykémie. Tato mírná dysfunkce beta buněk přetrvává a s věkem se příliš nemění.(13)
Gen pro glukokinázu je umístěn na krátkém raménku 7. chromosomu. Při pozorování modelu struktury lidské glukokinázy bylo zjištěno, že varianty lze rozdělit do tří kategorií: 1) změny postihující chráněné aktivní místo enzymu, které většinou velmi výrazně omezí katalytickou aktivitu enzymu; 2) varianty vedoucí k poškození struktury enzymu s menším vlivem na katalytickou aktivitu; 3) odchylky povrchových zbytků, které ovlivní interakce s ostatními enzymy, mohou snižovat stabilitu enzymu a omezovat schopnost vazby na glukózu. Mají většinou jen malý vliv na aktivitu enzymu. I přes rozdílnost vlivu varianty na fungování enzymu je fenotyp pacientů s GCK-MODY velmi uniformní a nebyla zjištěna žádná korelace změn fenotypu v souvislosti s nosičstvím konkrétní varianty. Patogenní varianty mají vysokou penetranci – téměř všichni nositelé poškozeného genu mají poruchu glukózové homeostázy.(39)
Pokud se varianta vyskytne v homozygotním stavu, rozvine se permanentní neonatální diabetes (PND). Plody s touto formou PND mají narušený nitroděložní růst, protože si nedokáží tvořit prakticky téměř žádný vlastní inzulin, uplatňující se u plodu jako nejvýznamnější růstový faktor. Novorozenec má výraznou intrauterinní růstovou retardaci, rychle se u něj rozvíjejí klinické projevy diabetu vyžadující léčbu inzulinem od prvního dne života. Jejich beta buňky vůbec nereagují na vzestup glykémie tvorbou inzulinu – jsou jakoby slepé.(21)
Ojediněle byly popsány i varianty aktivační, které mají opačný klinický účinek – vedou k poklesu glykémie až k hypoglykémiím.(9)
Odhadnout četnost GCK-MODY je obtížné. Chybění symptomů a jen mírná hyperglykémie značí, že diagnóza je zpravidla stanovena na základě náhodných nálezů při preventivních prohlídkách. Četnost záchytu však také závisí na výběru studované populace. V České republice byla zjištěna 30% prevalence GCK-MODY mezi všemi podtypy MODY diabetu.(27)
Literatura: