Štěpánka Průhová
Příčinou MODY 2 je mutace genu pro glukokinázu, která vede k defektu inzulinové sekrece s mírnou chronickou hyperglykémií.(39) Glukokináza je enzym katalyzující fosforylaci glukózy na glukóza-6-fosfát (G-6-P), který je základní molekulou v metabolismu glukózy. Syntéza enzymu je stimulována inzulinem, avšak není inhibována G-6-P. Mutace genu vede ke vzniku enzymu se sníženou aktivitou. Glukokináza je pankreatickým senzorem pro glukózu a její nižší aktivita omezí vnímavost b-buněk vůči hyperglykémii, a tím snižuje inzulinovou sekreci.
Pacienti s MODY 2 mají pravděpodobně již od narození trvale zvýšenou glykémii přibližně v rozmezí 5,5–9,0 mmol/l. Kolísání kolem této hodnoty je velmi malé a s věkem se příliš nemění. Glykémie 10 mmol/l nalačno je překročena jen zřídka. Osoby s touto mutací jsou asymptomatické a porucha je zjištěna většinou náhodně. Věk při diagnóze závisí na prvním vyšetření glykémie a v průměru se pohybuje kolem 25 (± 17) let.(13) Při vyšetřování skupiny dětí s náhodně zjištěnou mírnou hyperglykémií bez klinických projevů jsme zjistili, že 40 % z nich má trvalou mírnou hyperglykémii způsobenou nosičstvím mutace v glukokinázovém genu. U těchto dětí bylo diagnostikováno MODY 2, následně jsme potvrdili stejnou diagnózu i u jednoho z jejich rodičů. Tento nález ukazuje, že v dětství a dospívání je MODY 2 nejčastější příčinou mírné chronické neprogredující hyperglykémie (vlastní pozorování). Zatím nebyla provedena studie, která by zjistila podíl pacientů s MODY 2 mezi staršími nemocnými zařazenými do skupiny pacientů s diabetem 2. typu. Předpokládá se, že zvláště pacienti, kterým k léčbě dlouho stačí dieta a nemají tendenci k progresi diabetu, mohou z velké části spadat právě pod MODY 2. Vzestup glykémie při oGTT je většinou nevelký (< 3 mmol/l).(35) Jen necelá polovina pacientů dosahuje hranice arbitrálních kritérií pro diabetes mellitus. Během ivGTT je první fáze inzulinové odpovědi (FPIR) dobře zachována. Specifické protilátky proti ostrůvkovým buňkám (anti- GAD, IAA, ICA) nejsou přítomny a HLA haplotyp není rizikový pro diabetes mellitus 1. typu.
Jen v některých případech porucha progreduje od mírné chronické hyperglykémie k diabetu. Příčiny tohoto vývoje zatím neznáme.(39) Mírná hyperglykémie většinou nevyžaduje léčbu, pacienti nemají žádné klinické obtíže, hodnota HBA1c je většinou na horním limitu normy a riziko komplikací je obecně malé. Podle některých studií je farmakologická léčba nasazována u 2–30 % pacientů s MODY 2.(35) Ve většině případů ale léčba nemá významný vliv na kompenzaci diabetu, s výjimkou malé části nositelů mutace, u nichž porucha ve vyšším věku progreduje do fáze diabetu, a zahájení léčby dietou, PAD nebo inzulinem je pak indikováno.(13) Léčba inzulinem je také častěji aplikována v průběhu těhotenství. U mladých pacientů s MODY 2 léčba prakticky není nutná, polemické je i nasazení diety. Dietní opatření zde nemají prakticky žádný vliv na průběh glykémie. Vhodnější se zdá doporučení obecně zdravé výživy a prevence obezity.
S komplikacemi se u MODY 2 prakticky nesetkáváme. Jen zřídka se projeví nevýznamné mikrovaskulární změny. Pacienti mají normální koncentraci lipidů, nebývají obézní a předpokládá se, že nemají významně vyšší riziko makrovaskulárních komplikací, jednoznačný doklad však zatím chybí.(39)
Těhotenství pacientek s MODY 2 je často prvním momentem, kdy se zjistí hyperglykémie. Díky aktivnímu screeningu glykémie je šance zachytit většinu těhotných žen s MODY 2, které po celé dětství a dospívání unikaly diagnóze. Mutace v genu pro GCK je nalezena cca u 1–4 % žen s gestačním diabetem. Identifikace MODY 2 mezi pacientkami s gestačním diabetem je důležitá, neboť tyto pacientky mají jiný průběh diabetu, a především nosičství mutace samo o sobě má vliv na velikost plodu. Ženy s MODY 2 mají v těhotenství perzistující hyperglykémii nalačno, malý vzestup glykémie při oGTT (o méně než 3 mmol/l) a pozitivní rodinnou anamnézu.( 6) Zvláště »dědičný gestační diabetes« v rodině může být nápadným vodítkem. Ženy s MODY 2 jsou v těhotenství často léčeny inzulinem ke korekci hyperglykémie a ochraně plodu. Nicméně, jak bylo dokázáno, je tokombinace genotypu matky a dítěte, která rozhoduje o velikosti plodu, nikoli jen korekce glykémie.(14) Vlastní inzulin je pro vyvíjející se plod hlavním růstovým faktorem ovlivňujícím velikost plodu. Také proto mají novorozenci diabetických matek s nekorigovanou hyperglykémií v těhotenství tendenci k makrosomii. Z toho vyplývá, že by děti matek s MODY 2 měly být při narození makrosomické. Bylo skutečně dokázáno, že jinak zdravé děti, které se narodily matkám s MODY 2, jsou ve srovnání se svými příbuznými průměrně o 600 g těžší.(14,39) Jiná situace ale nastává, jestliže dítě nese také mutaci MODY 2. V tom případě má plod snížené vnímání mateřské hyperglykémie, nedochází k nadprodukci inzulinu u plodu, a nedojde tudíž ani k nadměrnému růstu plodu. Takové děti se pak rodí s normální porodní hmotností přes to, že jejich matka měla v těhotenství neléčený gestační diabetes. Může také nastat situace, kdy zdravá normoglykemická matka nese plod s mutací MODY 2. V takovém případě se dítě rodí s nižší porodní hmotností v průměru o 520 g. Stejná možnost může nastat také tehdy, pokud je matka v těhotenství léčena vysokými dávkami inzulinu s korekcí glykémie do normálních až nízkých hodnot. Dítě se pak může narodit s nízkou porodní hmotností.(33) Rozhodnutí o léčbě těhotné ženy s gestačním diabetem způsobeným MODY 2 by tedy mělo být vždy učiněno na základě pečlivého sledování růstu plodu. Inzulin by se měl aplikovat především tehdy, když dle ultrazvukového vyšetření hrozí makrosomie plodu. Pokud je inzulin aplikován, doporučují se plné dávky ke korekci glykémie. Po porodu je pak možné hned inzulin vysadit. Pacientka má pak trvalou mírnou hyperglykémii bez nutnosti další léčby.
Mutace v genu pro glukokinázu vede k tvorbě enzymu se sníženou funkcí, která se projeví změnou metabolismu glukózy v b-buňkách a v játrech.(37) V jaterní buňce postprandiálně stoupá glukoneogeneze a plošně se akumuluje glykogen. V b-buňkách je metabolismus glukózy jedním z regulátorů sekrece inzulinu. Beta-buňky s mutací genu pro glukokinázu mají sníženou citlivost ke glukóze a následně defekt v glukózou stimulované sekreci inzulinu, což vede k trvale vyššímu nastavení glykémie. Tato mírná dysfunkce b-buněk přetrvává a s věkem se příliš nemění.(13)
Gen pro glukokinázu je umístěn na krátkém raménku 7. chromosomu. Dosud bylo popsáno přes 195 mutací v různých oblastech genu (9) s rozdílným vlivem na funkci enzymu – od mírně snížené aktivity až k úplné inaktivitě. Při pozorování modelu struktury lidské glukokinázy bylo zjištěno, že mutace lze rozdělit do tří kategorií: 1) mutace postihující chráněné aktivní místo enzymu, které většinou velmi výrazně omezí katalytickou aktivitu enzymu; 2) mutace vedoucí k poškození struktury enzymu s menším vlivem na katalytickou aktivitu; 3) mutace povrchových zbytků, které ovlivní interakce s ostatními enzymy, mohou snižovat stabilitu enzymu a omezovat schopnost vazby na glukózu. Mají většinou jen malý vliv na aktivitu enzymu. I přes rozdílnost vlivu mutace na fungování enzymu je fenotyp pacientů s MODY 2 velmi uniformní a nebyla zjištěna žádná korelace změn fenotypu v souvislosti s nosičstvím konkrétní mutace. Mutace mají vysokou penetranci – téměř všichni nositelé mutovaného genu mají poruchu glukózové homeostázy.(39)
Pokud se mutace vyskytne v homozygotním stavu, rozvine se permanentní neonatální diabetes (PND). Tato situace je však raritní, neboť oba rodiče musejí být nositeli MODY 2. Plody s touto formou PND mají narušený nitroděložní růst, protože si nedokáží tvořit prakticky téměř žádný vlastní inzulin, uplatňující se u plodu jako nejvýznamnější růstový faktor. Novorozenec má výraznou intrauterinní růstovou retardaci, rychle se u něj rozvíjejí klinické projevy diabetu vyžadující léčbu inzulinem od prvního dne života. Jejich b-buňky vůbec nereagují na vzestup glykémie tvorbou inzulinu – jsou jakoby slepé.(21)
Ojediněle byly popsány i mutace aktivační, které mají opačný klinický účinek – vedou k poklesu glykémie až k hypoglykémiím.(9)
Odhadnout četnost MODY 2 je obtížné. Chybění symptomů a jen mírná hyperglykémie značí, že diagnóza je zpravidla stanovena na základě náhodných nálezů při preventivních prohlídkách. V evropských studiích tvoří MODY 2 podskupinu čítající 12 % (Německo, Velká Británie) až 50 % (Francie)(39) ze všech MODY pacientů. Četnost záchytu však také závisí na výběru studované populace. V České republice byla zjištěna 30% prevalence MODY 2 mezi všemi podtypy MODY diabetu.(27)
Literatura: